Hepadnaviridae [a] es una familia de virus . [2] Los humanos, los simios y las aves sirven como huéspedes naturales. Actualmente existen 18 especies de esta familia, divididas en 5 géneros. [3] Su miembro más conocido es de la hepatitis B. Las enfermedades asociadas con esta familia incluyen: infecciones hepáticas , como hepatitis, carcinomas hepatocelulares (infecciones crónicas) y cirrosis. [3] [4] Es la única familia aceptada en el orden Blubervirales .
Se reconocen los siguientes géneros: [ cita necesaria ]
Aunque las enfermedades hepáticas transmisibles entre las poblaciones humanas se identificaron tempranamente en la historia de la medicina, la primera hepatitis conocida con un agente etiológico viral fue la hepatitis A, de la familia picornaviridae . El virus de la hepatitis B (VHB) fue identificado como una infección distinta de la hepatitis A a través de su contaminación con la vacuna contra la fiebre amarilla . La vacuna contenía como agente estabilizador suero humano infectado por el VHB. [5] El VHB fue identificado como un nuevo virus de ADN en la década de 1960, seguido un par de décadas más tarde por el descubrimiento del flavivirus de la hepatitis C. El VHB fue identificado por primera vez en el laboratorio como el "agente australiano" por Blumberg y sus colegas en la sangre. de un paciente aborigen de transfusión. Este trabajo le valió a Blumberg el Premio Nobel de Medicina de 1976. [ cita necesaria ]
Los hepadnavirus tienen genomas muy pequeños de ADN circular parcialmente bicatenario y parcialmente monocatenario (pdsDNA). El genoma consta de dos cadenas, una cadena más larga de sentido negativo y una cadena más corta y de sentido positivo de longitud variable. En el virión, estas hebras están dispuestas de manera que los dos extremos de la hebra larga se encuentran pero no están unidos covalentemente. La hebra más corta se superpone a esta división y está conectada a la hebra más larga a cada lado de la división a través de un segmento de repetición directa (DR) que empareja las dos hebras. En la replicación, el pdsDNA viral se convierte en el núcleo de la célula huésped en ADN circular cerrado covalentemente (cccDNA) mediante la polimerasa viral. [ cita necesaria ]
La replicación implica un intermediario de ARN , como en los virus pertenecientes al grupo VII de la clasificación de Baltimore . Se codifican cuatro marcos de lectura abiertos principales (ORF) y el virus tiene cuatro genes conocidos que codifican siete proteínas: la proteína de la cápside central, la polimerasa viral , los antígenos de superficie (preS1, preS2 y S), la proteína X y HBeAg. Se cree que la proteína X no es estructural. Su función y significado no se conocen bien, pero se sospecha que está asociado con la modulación de la expresión del gen del huésped. [ cita necesaria ]
Los miembros de la familia Hepadnaviridae codifican su propia polimerasa, en lugar de cooptar la maquinaria del huésped como lo hacen otros virus. Esta enzima es única entre las polimerasas virales porque tiene actividad transcriptasa inversa para convertir el ARN en ADN para replicar el genoma (la única otra familia de virus patógenos humanos que codifica una polimerasa con esta capacidad es Retroviridae ), actividad ARNasa (utilizada cuando el genoma del ADN se sintetiza a partir de pgRNA que se empaquetó en viriones para su replicación a fin de destruir la plantilla de ARN y producir el genoma de pdsDNA) y la actividad de ADN polimerasa dependiente de ADN (utilizada para crear cccDNA a partir de pdsDNA en el primer paso del ciclo de replicación). [ cita necesaria ]
Las proteínas de la envoltura de la hepatitis están compuestas de subunidades formadas a partir de los genes virales preS1, preS2 y S. La proteína de la envoltura L (para "grande") contiene las tres subunidades. La proteína M (para "mediana") contiene solo preS2 y S. La proteína S (para "pequeña") contiene solo S. Las porciones del genoma que codifican estas subunidades de la proteína de la envoltura comparten el mismo marco y el mismo codón de parada, generando transcripciones anidadas. en un único marco de lectura abierto. El pre-S1 se codifica primero (más cercano al extremo 5'), seguido directamente por el pre-S2 y el S. Cuando se realiza una transcripción desde el comienzo de la región pre-S1, los tres genes se incluyen en la transcripción. y se produce la proteína L. Cuando la transcripción comienza después de pro-S1 al comienzo de pre-S2, la proteína final contiene únicamente las subunidades pre-S2 y S y, por lo tanto, es una proteína M. La proteína de envoltura más pequeña que contiene solo la subunidad S se produce más porque está codificada más cerca del extremo 3' y proviene de la transcripción más corta. Estas proteínas de la envoltura pueden ensamblarse independientemente de la cápside viral y el genoma en partículas similares a virus no infecciosas que le dan al virus una apariencia pleomórfica y promueven una fuerte respuesta inmune en los huéspedes. [ cita necesaria ]
Los hepadnavirus se replican a través de un intermediario de ARN (que transcriben nuevamente en ADNc mediante transcriptasa inversa ). La transcriptasa inversa se une covalentemente a un cebador corto de 3 o 4 nucleótidos. [6] La mayoría de los hepadnavirus solo se replicarán en huéspedes específicos, lo que dificulta mucho los experimentos que utilizan métodos in vitro.
El virus se une a receptores específicos de las células y la partícula central ingresa al citoplasma de la célula . Luego se transloca al núcleo, donde la polimerasa viral "repara" el ADN parcialmente bicatenario para formar un genoma de ADNbc circular completo (llamado ADN circular covalentemente cerrado o ADNccc). Luego, el genoma se transcribe mediante la ARN polimerasa de la célula huésped y el ARN pregenómico (ARNpg) se envía fuera del núcleo. El pgRNA se inserta en una cápside viral ensamblada que contiene la polimerasa viral. Dentro de esta cápside, el genoma se convierte de ARN a ADNpds mediante la actividad de la polimerasa como ADN polimerasa dependiente de ARN y posteriormente como ARNasa para eliminar la transcripción de ARNpg. Estos nuevos viriones abandonan la célula para infectar a otros o se desmantelan inmediatamente para que los nuevos genomas virales puedan ingresar al núcleo y magnificar la infección. Los viriones que abandonan la célula salen mediante gemación. [ cita necesaria ]
Los virus de Hepadnaviridae están envueltos, con geometrías esféricas y simetría T=4. El diámetro es de alrededor de 42 nm. Los genomas son circulares, de alrededor de 3,2 kb de longitud. El genoma codifica 7 proteínas. [3] [4]
Según la presencia de genomas virales en el ADN de las aves, parece que los hepadnavirus evolucionaron hace más de 82 millones de años . [7] Las aves pueden ser los huéspedes originales de Hepadnaviridae y los mamíferos se infectan después de un ave (ver cambio de huésped ).
Se han descrito genomas endógenos del virus de la hepatitis B en genomas de cocodrilos , serpientes y tortugas . [8] Esto sugiere que estos virus han infectado a los vertebrados desde hace más de 200 millones de años . [ cita necesaria ]
También se han descrito hepadnavirus en peces y anfibios. [9] Esto sugiere que esta familia ha coevolucionado con los vertebrados. [ cita necesaria ]
Los árboles filogenéticos sugieren que los virus de las aves se originaron a partir de aquellos que infectaban a los reptiles. Los que afectan a los mamíferos parecen estar más estrechamente relacionados con los que se encuentran en los peces. [10]
Se ha aislado de peces una familia propuesta de virus, los Nackednaviridae . Esta familia tiene una organización genómica similar a la de los miembros de la familia Hepadnaviridae . Estas dos familias se separaron hace más de 400 millones de años , lo que sugiere un origen antiguo de la familia Hepadnaviridae . [10]
Los virus de la familia tienen una estructura isosaédrica sin envoltura con simetría T=3, más pequeña que los viriones típicos de Hepadnaviridae (aproximadamente el 5% de estos últimos muestran una simetría T=3). El genoma circular y monopartito tiene aproximadamente 3 kb, muy parecido a Hepadnaviridae . En consecuencia, la proteína S de la envoltura no está presente, probablemente el estado ancestral según el análisis de secuencia. A diferencia de los virus Hepadnaviridae que generalmente divergen junto con sus huéspedes, los virus de la familia saltan de huésped con mayor frecuencia. [10] El "tipo" de esta familia es el nackednavirus de cíclidos africanos (ACNDV), anteriormente hepadnavirus de cíclidos africanos (ACHBV), una especie propuesta y aún no aceptada. [9]
Los hepadnavirus, como lo indica su nombre "hepa", infectan las células del hígado y causan hepatitis. Esto es cierto no sólo para el virus de la hepatitis B, patógeno humano, sino también para los hepadnavirus que infectan a otros organismos. El paso de "adhesión" de la fase dinámica, en el que una proteína viral exterior interactúa de manera estable con una proteína de la célula huésped, determina el tropismo celular. En el caso del VHB, el receptor del huésped es el receptor de taurocolato de sodio humano ( NTCP ), un mediador de la captación de ácidos biliares, y el antirreceptor del virus es la abundante proteína de la envoltura HB-AgS. [11]
