En biología , un conexón , también conocido como hemicanal de conexina , es un conjunto de seis proteínas llamadas conexinas que forman el poro para una unión en hendidura entre el citoplasma de dos células adyacentes . Este canal permite el flujo bidireccional de iones y moléculas de señalización. [1] El conexón es el hemicanal suministrado por una célula en un lado de la unión; dos conexones de células opuestas normalmente se unen para formar el canal de unión en hendidura intercelular completo. En algunas células, el propio hemicanal está activo como un conducto entre el citoplasma y el espacio extracelular , lo que permite la transferencia de iones y pequeñas moléculas inferiores a 1-2 KDa. Se sabe poco sobre esta función de los conexones además de la nueva evidencia que sugiere su papel clave en la señalización intracelular . [2] En otras células, se ha demostrado que los conexones se producen en las membranas mitocondriales y parecen desempeñar un papel en la isquemia cardíaca . [3]
Los conexones formados por el mismo tipo de conexinas se consideran homoméricos , mientras que los conexones formados por diferentes tipos de conexinas son heteroméricos . [4]
El ensamblaje de las conexinas destinadas a las placas de unión en hendidura comienza con la síntesis de conexinas dentro de la célula y termina con la formación de placas de canales de unión en hendidura en la membrana celular. Las proteínas de la subunidad de conexina que forman los conexones se sintetizan en las membranas del retículo endoplasmático de la célula . Estas subunidades luego se oligomerizan , o se combinan con otras partes más pequeñas, en conexones en el aparato de Golgi . [5] Los conexones luego se envían a su ubicación adecuada en la membrana plasmática. [6] Los conexones luego se acoplan con conexones compatibles de la célula vecina para formar placas de canales de unión en hendidura. [5] Una gran parte de este proceso está mediada por la fosforilación de diferentes enzimas y proteínas, lo que permite y previene la interacción entre ciertas proteínas. [5] Los conexones que forman canales hacia el exterior de la célula o en las mitocondrias requerirán una ruta de ensamblaje algo alterada.
Los conexones contribuyen a la formación de uniones en hendidura y son un componente esencial de las sinapsis eléctricas en las vías neuronales. [5] En una sola unión en hendidura, los conexones se ensamblarán alrededor de una membrana porosa acuosa, formando un hemi-canal que está compuesto de conexinas. Las conexinas son las moléculas proteicas más pequeñas que forman los conexones y juegan un papel crucial en la formación de uniones en hendidura. Estructuralmente, las conexinas están formadas por 4 dominios transmembrana helicoidales alfa conectados por dos bucles extracelulares y un bucle citoplasmático, mientras que las terminales N y C residen intracelularmente. Los tipos de conexina se pueden diferenciar aún más utilizando su peso molecular previsto (p. ej.: la conexina 43 es Cx 43 debido a su peso molecular de 43 kDa). Los conexones formarán la unión en hendidura acoplando un hemi-canal a otro hemi-canal en una membrana celular adyacente. [2] Durante esta fase, se produce la formación de canales intercelulares que abarcan ambas membranas plasmáticas. Posteriormente, este proceso conduce a una mejor comprensión de cómo se facilitan las sinapsis eléctricas entre neuronas. [2] Las primeras investigaciones identificaron los conexones a través de su presencia en las uniones en hendidura. Desde entonces, se han detectado cada vez más conexones formando canales en membranas individuales, ampliando considerablemente su funcionalidad en células y tejidos. [7]
La estructura del conexón se degrada al eliminarlo de la membrana plasmática. Los conexones serán internalizados por la propia célula como una estructura de canal de doble membrana (debido al acoplamiento de hemi-canales). [5] Esto se llama internalización o endocitosis . La investigación sugiere que las uniones en hendidura en general pueden internalizarse utilizando más de un método, pero el más conocido y estudiado sería el de la endocitosis mediada por clatrina . [5] En términos simples, este proceso consiste en la unión de un ligando a un receptor que envía señales para que una cierta parte de la membrana se cubra de clatrina . [5] Esta parte de la membrana luego brota dentro de la célula formando una vesícula . Ahora presentes en la membrana celular, los conexones serán degradados por vías lisosomales . [5] Los lisosomas pueden descomponer las proteínas del conexón porque contienen enzimas específicas que se fabrican específicamente para este proceso. Se cree que la ubiquitinación indica la degradación dentro de la célula. [5]
Las propiedades de las proteínas conexinas individuales determinan las propiedades generales de todo el canal conexónico. La permeabilidad y selectividad de los canales está determinada por su ancho, así como por la selectividad molecular de las conexinas, como la selectividad de carga. [2] Las investigaciones muestran que los conexones son particularmente permeables a los segundos mensajeros solubles , aminoácidos , nucleótidos , iones y glucosa. [2] Los canales también son sensibles al voltaje. Los canales conexónicos tienen compuertas dependientes del voltaje que se abren o cierran dependiendo de la diferencia de voltaje entre los interiores de las dos células. [2] Las compuertas también pueden mostrar sensibilidad al voltaje dependiendo de la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de la célula (es decir, el potencial de membrana ). [2]
La comunicación entre uniones en hendidura se puede modular o regular de muchas maneras. Los principales tipos de modulación son:
Los conexones desempeñan un papel fundamental en el comportamiento y la neurofisiología. Muchos de los detalles que rodean sus funciones patológicas siguen siendo desconocidos, ya que la investigación ha comenzado recientemente. En el sistema nervioso central (SNC), los conexones desempeñan un papel importante en afecciones como la epilepsia , la isquemia , la inflamación y la neurodegeneración . [1] El mecanismo molecular de cómo los conexones desempeñan un papel en las afecciones enumeradas anteriormente aún no se ha entendido por completo y se está investigando más. Junto con su papel clave en el SNC, los conexones son cruciales en el funcionamiento de los tejidos cardíacos. La conexión directa permite la activación rápida y sincronizada de las neuronas en el corazón, lo que explica la capacidad del corazón de latir rápidamente y cambiar su frecuencia en respuesta a ciertos estímulos. [2] Los conexones también desempeñan un papel esencial en el desarrollo celular. Específicamente, su papel en la neurogénesis que se ocupa del desarrollo cerebral, así como de la reparación cerebral durante ciertas enfermedades/patologías y también ayuda tanto en la división celular como en la proliferación celular. El mecanismo por el cual los conexones ayudan en estos procesos aún se está investigando, sin embargo, actualmente se entiende que este mecanismo involucra señalización purinérgica (forma de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como adenosina y ATP) y permeabilidad al ATP. [1] Otras funciones importantes de los conexones son la detección de glucosa y la transducción de señales . Los conexones causan cambios en las concentraciones de glucosa extracelular que afectan el comportamiento de alimentación/saciedad, los ciclos de sueño-vigilia y el uso de energía. [1] Estudios posteriores indican que hay un aumento en la captación de glucosa mediada por conexones (cuyo mecanismo aún no se entiende completamente) y en momentos de alto estrés e inflamación. [1] Investigaciones recientes también indican que los conexones pueden afectar la plasticidad sináptica , el aprendizaje, la memoria, la visión y la activación sensoriomotora.
Algunas de las enfermedades asociadas con los conexones son la enfermedad cardiovascular y la diabetes , que es la incapacidad del cuerpo para producir insulina para la captación de glucosa por las células y la degradación en las unidades más pequeñas de conexones, llamadas conexinas, posiblemente conduciendo a la aparición de la enfermedad cardíaca. La enfermedad cardiovascular y la diabetes, tipo I y II, afectan ubicaciones similares dentro de las células del corazón y el páncreas. Esta ubicación es la unión en hendidura, donde los conexones facilitan interacciones rápidas de célula a célula a través de transmisiones eléctricas. Las uniones en hendidura a menudo están presentes en las terminaciones nerviosas, como en el músculo cardíaco, y son importantes para mantener la homeostasis en el hígado y el funcionamiento adecuado de los riñones. La unión en hendidura en sí es una estructura que es una proteína transmembrana especializada formada por un hemicanal de conexón. [8] La enfermedad cardiovascular y posiblemente la diabetes tipo I y II, están asociadas cada una con una proteína principal, la conexina, que compone la unión en hendidura.
En la enfermedad cardiovascular, Cx43 (conexina 43), una subunidad de un conexón, es una proteína general de la unión gap que estimula las células musculares cardiomiocíticas de los discos intercalados facilitando el latido sincronizado del corazón. En la aparición de la enfermedad cardiovascular, la subunidad Cx43 comienza a mostrar signos de estrés oxidativo, la capacidad del corazón para contrarrestar la acumulación de toxinas dañinas debido a la edad o la dieta que conduce a funciones vasculares reducidas. [8] Además, la expresión reducida de Cx43 en el tejido vascular, que desempeña un papel en la remodelación ventricular y la curación de heridas después de un infarto de miocardio , está presente en la enfermedad cardíaca estructural. [9] Sin embargo, los mecanismos de Cx43 en el corazón aún se comprenden poco. [9] En general, estos cambios en la expresión de Cx43 y el estrés oxidativo pueden conducir a anomalías en el latido coordinado del corazón, predisponiéndolo a arritmias cardíacas . [8]
Los conexones también se asocian con la diabetes tipo I y tipo II . La subunidad Cx36 (conexina 36) media la excreción de insulina y la liberación de insulina inducida por glucosa desde las uniones comunicantes del hígado y el páncreas. [4] La homeostasis en el hígado y los órganos pancreáticos está respaldada por un intrincado sistema de interacciones celulares llamado señalización endocrina. La secreción de hormonas en el torrente sanguíneo para dirigirse a órganos distantes. Sin embargo, la señalización endocrina en el páncreas y el hígado opera a lo largo de distancias cortas en la membrana celular por medio de vías de señalización, canales iónicos, receptores acoplados a proteína G , receptores de tirosina-quinasa y contacto de célula a célula. [4] Las uniones comunicantes en estos tejidos respaldadas por la señalización endocrina arbitran señales intracelulares entre células y sistemas de órganos más grandes al conectar células adyacentes entre sí en un ajuste estrecho. El ajuste estrecho de la unión comunicante es tal que las células en el tejido pueden comunicarse de manera más eficiente y mantener la homeostasis. Por lo tanto, el propósito de la unión en hendidura es regular el paso de iones, nutrientes, metabolitos, segundos mensajeros y pequeñas moléculas biológicas. [4] En la diabetes, la pérdida o degradación posterior de Cx36 inhibe sustancialmente la producción de insulina en el páncreas y glucosa en el hígado, que es vital para la producción de energía para todo el cuerpo. Una deficiencia de Cx36 afecta negativamente la capacidad de la unión en hendidura para operar dentro de estos tejidos, lo que conduce a una reducción de la función y posible enfermedad. Se han observado síntomas similares asociados con la pérdida o degradación de la unión en hendidura en la diabetes tipo II, sin embargo, la función de Cx36 en la diabetes tipo 1 y tipo II en humanos aún se desconoce. Además, la conexina Cx36 está codificada por el gen GJD2, que tiene una predisposición en el locus genético para la diabetes tipo II y el síndrome diabético. [4]