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Haptoglobina

Un modelo de complejo hexámero de α,β-hemoglobina/haptoglobina. Se representan dos dímeros de α,β-hemoglobina: un modelo de relleno de espacio (amarillo/naranja) y un modelo de cinta (púrpura/azul). Cada uno está unido por una molécula de haptoglobina (ambas moléculas de haptoglobina se muestran en rosa, una como modelo de relleno de espacio y la otra como modelo de cinta).

La haptoglobina (abreviada como Hp ) es la proteína que en los humanos está codificada por el gen HP . [5] [6] En el plasma sanguíneo , la haptoglobina se une con alta afinidad a la hemoglobina libre [7] liberada por los eritrocitos y, por lo tanto, inhibe su actividad oxidativa nociva . En comparación con Hp, la hemopexina se une al hemo libre . [8] El complejo haptoglobina-hemoglobina luego será eliminado por el sistema reticuloendotelial (principalmente el bazo ).

En entornos clínicos, el ensayo de haptoglobina se utiliza para detectar y controlar la anemia hemolítica intravascular . En la hemólisis intravascular , la hemoglobina libre se liberará a la circulación y, por tanto, la haptoglobina se unirá a la hemoglobina. Esto provoca una disminución en los niveles de haptoglobina.

La proteína fue descubierta como "sustancia plasmática" en 1938 por los bioquímicos franceses Max-Fernand Jayle y Michel Polonovski. [9] [10]

Función

La hemoglobina liberada en el plasma sanguíneo por los glóbulos rojos dañados tiene efectos nocivos. El gen HP codifica una preproproteína que se procesa para producir cadenas alfa y beta, que posteriormente se combinan como un tetrámero para producir haptoglobina. La haptoglobina funciona para unirse a la hemoglobina plasmática libre , lo que permite que las enzimas degradativas obtengan acceso a la hemoglobina y al mismo tiempo previene la pérdida de hierro a través de los riñones y protege a los riñones del daño causado por la hemoglobina. [11]

El receptor celular objetivo de Hp es el receptor eliminador de monocitos/macrófagos, CD163 . [7] Después de la unión de Hb-Hp a CD163, la internalización celular del complejo conduce al metabolismo de la globina y el hemo, al que le siguen cambios adaptativos en las vías del metabolismo de los antioxidantes y del hierro y la polarización del fenotipo de los macrófagos. [7]

Hp tiene funciones inmunomoduladoras independientes de la hemoglobina. Amortigua la expresión de citoquinas inducida por lipopolisacáridos . [12] Los lipopolisacáridos se unen directamente a Hp, lo que, debido a la gran abundancia de Hp en el suero, da como resultado su amortiguación y protección contra el receptor tipo peaje 4 . Funcionalmente, esto da como resultado un retraso en la activación de la vía NF-κB . [13]

Diferencia de la hemopexina

Cuando los eritrocitos liberan hemoglobina dentro del rango fisiológico de la haptoglobina, se previenen los posibles efectos nocivos de la hemoglobina. Durante condiciones hiperhemolíticas o con hemólisis crónica, la haptoglobina se agota y la hemoglobina se distribuye fácilmente a los tejidos donde podría estar expuesta a condiciones oxidativas. En tales condiciones, el hemo puede liberarse de la hemoglobina férrica (unida a Fe 3+ ). El hemo libre puede entonces acelerar el daño tisular al promover reacciones peroxidativas y la activación de cascadas inflamatorias. La hemopexina (Hx) es otra glicoproteína plasmática que puede unirse al hemo con alta afinidad. Secuestra hemo en una forma inerte no tóxica y lo transporta al hígado para su catabolismo y excreción. [7]

Síntesis

La haptoglobina es producida principalmente por las células hepáticas pero también por otros tejidos como la piel , los pulmones y los riñones . Además, el gen de la haptoglobina se expresa en tejido adiposo murino y humano . [14]

Se ha demostrado que la haptoglobina también se expresa en el tejido adiposo del ganado. [15]

Estructura

La haptoglobina, en su forma más simple, consta de dos cadenas alfa y dos cadenas beta, conectadas por puentes disulfuro . Las cadenas se originan a partir de una proteína precursora común, que se escinde proteolíticamente durante la síntesis de proteínas.

Hp existe en dos formas alélicas en la población humana, las llamadas Hp1 y Hp2 , habiendo surgido esta última debido a la duplicación parcial del gen Hp1 . Por lo tanto, en los seres humanos se encuentran tres genotipos de Hp: Hp1-1, Hp2-1 y Hp2-2. Se ha demostrado que Hp de diferentes genotipos se une a la hemoglobina con diferentes afinidades, siendo Hp2-2 el aglutinante más débil. El alelo 2 codifica dos dominios de multimerización. Esto da como resultado la formación de oligómeros en los portadores del alelo 2. [5] La frecuencia del alelo corto varía entre el 7% y el 70% según el origen racial. [16] No está claro qué ventaja evolutiva confiere el alelo más largo; Sorprendentemente, una duplicación parcial similar surgió de forma independiente mucho antes en un precursor de los rumiantes . Los rumiantes expresan exclusivamente haptoglobina oligomérica. [17]

En otras especies

Se ha encontrado Hp en todos los mamíferos estudiados hasta ahora, algunas aves, por ejemplo, cormoranes y avestruces , pero también, en su forma más simple, en peces óseos , por ejemplo, pez cebra . Hp está ausente al menos en algunos anfibios ( Xenopus ) y aves neognatas (pollos y gansos).

Significación clínica

Las mutaciones en este gen o sus regiones reguladoras causan ahaptoglobinemia o hipohaptoglobinemia. Este gen también se ha relacionado con la nefropatía diabética , [18] la incidencia de enfermedad de las arterias coronarias en la diabetes tipo 1, [19] la enfermedad de Crohn , [20] el comportamiento de la enfermedad inflamatoria, la colangitis esclerosante primaria , la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson idiopática , [21] y una incidencia reducida de malaria por Plasmodium falciparum . [22]

Dado que el sistema reticuloendotelial eliminará el complejo haptoglobina-hemoglobina del cuerpo, [8] los niveles de haptoglobina disminuirán en caso de hemólisis intravascular o hemólisis extravascular grave . En el proceso de unión a la hemoglobina libre , la haptoglobina secuestra el hierro dentro de la hemoglobina, evitando que las bacterias que utilizan hierro se beneficien de la hemólisis. Se teoriza que, debido a esto, la haptoglobina ha evolucionado hasta convertirse en una proteína de fase aguda . HP tiene una influencia protectora sobre el riñón hemolítico. [23] [24]

Los diferentes fenotipos de haptoglobina difieren en sus propiedades antioxidantes , eliminadoras [25] e inmunomoduladoras . Este aspecto de la haptoglobina puede ganar importancia en afecciones inmunosuprimidas (como la cirrosis hepática ) y los distintos fenotipos pueden dar lugar a diferentes niveles de susceptibilidad a las infecciones bacterianas. [26]

Algunos estudios asocian ciertos fenotipos de haptoglobina con el riesgo de desarrollar hipertensión en la diabetes [27] y la esquizofrenia . [28]

Protocolo de prueba

Se solicita medir el nivel de haptoglobina en la sangre de un paciente siempre que éste presente síntomas de anemia , como palidez , fatiga o dificultad para respirar, junto con signos físicos de hemólisis, como ictericia u orina de color oscuro. La prueba también se solicita comúnmente como una batería de anemia hemolítica, que también incluye un recuento de reticulocitos y un frotis de sangre periférica . También se puede solicitar junto con una prueba de antiglobulina directa cuando se sospecha que un paciente tiene una reacción a una transfusión o síntomas de anemia hemolítica autoinmune . Además, se puede solicitar junto con una bilirrubina .

Interpretación

Una disminución de la haptoglobina puede respaldar un diagnóstico de hemólisis , especialmente cuando se correlaciona con una disminución de la hemoglobina y el hematocrito , y también con un aumento del recuento de reticulocitos. Los niveles bajos de haptoglobina ocurren independientemente del sitio y mecanismo de hemólisis (intravascular y esplénica/"extravascular") [29]

Si el recuento de reticulocitos aumenta, pero el nivel de haptoglobina es normal, esto es un argumento en contra de la hemólisis y sugiere una respuesta de la médula ósea a la pérdida de sangre. Si hay síntomas de anemia pero tanto el recuento de reticulocitos como el nivel de haptoglobina son normales, lo más probable es que la anemia no se deba a hemólisis. Los niveles de haptoglobina disminuidos pero que no acompañan a signos de anemia pueden indicar daño hepático avanzado, ya que el hígado es el principal sitio de producción de haptoglobina.

Como la haptoglobina es una proteína de fase aguda , cualquier proceso inflamatorio (infección, lesión, alergia, etc.) puede aumentar los niveles de haptoglobina plasmática, pero los pacientes con hemólisis suelen tener niveles bajos de haptoglobina independientemente de la presencia de inflamación [30].

Ver también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031722 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas

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