En química , la IUPAC define un grupo saliente como un átomo o grupo de átomos que se desprende de la parte principal o residual de un sustrato durante una reacción o un paso elemental de una reacción. [1] Sin embargo, en el uso común, el término a menudo se limita a un fragmento que se desprende con un par de electrones en la escisión del enlace heterolítico . [2] En este uso, un grupo saliente es un sinónimo menos formal pero más comúnmente usado del término nucleófugo . En este contexto, los grupos salientes son generalmente aniones o especies neutras, que se desprenden de sustratos neutros o catiónicos , respectivamente, aunque en casos raros, también se conocen cationes que se desprenden de un sustrato dicatiónico . [3]
La capacidad de una especie para actuar como grupo saliente depende de su capacidad para estabilizar la densidad electrónica adicional que resulta de la heterólisis del enlace. Los grupos salientes aniónicos comunes son los haluros, como Cl − , Br − e I − , y los ésteres de sulfonato, como el tosilato ( TsO − ), mientras que el agua ( H 2 O ), los alcoholes ( R−OH ) y las aminas ( R 3 N ) son grupos salientes neutros comunes.
En la definición más amplia de la IUPAC, el término también incluye grupos que parten sin un par de electrones en una escisión heterolítica (grupos conocidos específicamente como electrófugos ), como H + o SiR+3, que comúnmente parten en reacciones de sustitución aromática electrofílica . [1] [4] De manera similar, especies de alta estabilidad termodinámica como el nitrógeno ( N 2 ) o el dióxido de carbono ( CO 2 ) actúan comúnmente como grupos salientes en reacciones de escisión de enlace homolítico de especies radicales . Un término relativamente poco común que sirve como antónimo de grupo saliente es grupo entrante (es decir, una especie que reacciona y forma un enlace con un sustrato o un intermedio derivado del sustrato ).
En este artículo, los debates a continuación se refieren principalmente a los grupos salientes que actúan como nucleófugos.
La manifestación física de la capacidad de los grupos salientes es la velocidad a la que se produce una reacción. Los buenos grupos salientes dan lugar a reacciones rápidas. Según la teoría del estado de transición , esto implica que las reacciones que implican buenos grupos salientes tienen bajas barreras de activación, lo que conduce a estados de transición relativamente estables.
Es útil considerar el concepto de capacidad de grupo saliente en el caso del primer paso de una reacción S N 1/E1 con un grupo saliente aniónico (ionización), teniendo en cuenta que este concepto se puede generalizar a todas las reacciones que involucran grupos salientes. Debido a que el grupo saliente tiene una carga negativa mayor en el estado de transición (y productos) que en el material de partida, un buen grupo saliente debe ser capaz de estabilizar esta carga negativa, es decir, formar aniones estables . Una buena medida de la estabilidad de un anión es el p K a del ácido conjugado de un anión (p K aH ), y la capacidad de grupo saliente de hecho generalmente sigue esta tendencia, con un p K aH más bajo que se correlaciona bien con una mejor capacidad de grupo saliente.
Sin embargo, la correlación entre p K aH y la capacidad del grupo saliente no es perfecta. La capacidad del grupo saliente representa la diferencia de energía entre los materiales de partida y un estado de transición (Δ G ‡ ) y las diferencias en la capacidad del grupo saliente se reflejan en cambios en esta cantidad (ΔΔ G ‡ ). Sin embargo, p K aH representa la diferencia de energía entre los materiales de partida y los productos (Δ G° ) con diferencias en la acidez reflejadas en cambios en esta cantidad (ΔΔ G° ). La capacidad de correlacionar estas diferencias de energía está justificada por el postulado de Hammond y el principio de Bell–Evans–Polanyi . Además, los materiales de partida en estos casos son diferentes. En el caso de la constante de disociación ácida, el "grupo saliente" está unido a un protón en el material de partida, mientras que en el caso de la capacidad del grupo saliente, el grupo saliente está unido (generalmente) al carbono. Es con estas advertencias importantes en mente que uno debe considerar que p K aH refleja la capacidad del grupo saliente. Sin embargo, en general, se pueden examinar las constantes de disociación ácida para predecir o racionalizar cualitativamente las tendencias de velocidad o reactividad relacionadas con la variación del grupo saliente. En consonancia con este panorama, las bases fuertes como OH − , OR 2 y NR−2tienden a formar grupos salientes pobres, debido a su incapacidad para estabilizar una carga negativa.
Lo que constituye un grupo saliente razonable depende del contexto. Para las reacciones S N 2 , los grupos salientes sintéticos útiles típicos incluyen Cl − , Br − , I − , − OTs, − OMs, − OTf y H 2 O . Los sustratos que contienen grupos salientes de fosfato y carboxilato tienen más probabilidades de reaccionar por adición-eliminación competitiva, mientras que las sales de sulfonio y amonio generalmente forman iluros o experimentan eliminación E2 cuando es posible. Con referencia a la tabla anterior, los fenóxidos ( − OAr ) constituyen el límite inferior de lo que es factible como grupos salientes S N 2 : se han utilizado nucleófilos muy fuertes como Ph 2 P − o EtS − para desmetilar derivados de anisol a través del desplazamiento S N 2 en el grupo metilo. El hidróxido, los alcóxidos, las amidas, el hidruro y los aniones alquilo no sirven como grupos salientes en las reacciones S N 2 .
Por otra parte, cuando los intermediarios tetraédricos aniónicos o dianiónicos colapsan, la alta densidad electrónica del heteroátomo vecino facilita la expulsión de un grupo saliente. Por lo tanto, en el caso de la hidrólisis de ésteres y amidas en condiciones básicas, los alcóxidos y las amidas se proponen comúnmente como grupos salientes. Por la misma razón, las reacciones E1cb que involucran hidróxido como grupo saliente no son infrecuentes (por ejemplo, en la condensación aldólica ). Es extremadamente raro que grupos como H − ( hidruros ), R 3 C − ( aniones alquilo , R = alquilo o H) o Ar − (aniones arilo, Ar = arilo) salgan con un par de electrones debido a la alta energía de estas especies. La reacción de Chichibabin proporciona un ejemplo de hidruro como grupo saliente, mientras que la reacción de Wolff-Kishner y la reacción de Haller-Bauer presentan grupos salientes de carbanión no estabilizados.
Es importante señalar que la lista dada anteriormente es cualitativa y describe tendencias . La capacidad de un grupo para salir es contextual. Por ejemplo, en las reacciones S N Ar , la velocidad generalmente aumenta cuando el grupo saliente es fluoruro en relación con los otros halógenos. Este efecto se debe al hecho de que el estado de transición de energía más alto para este proceso de adición-eliminación de dos pasos ocurre en el primer paso, donde la mayor capacidad de atracción de electrones del fluoruro en relación con los otros haluros estabiliza la carga negativa en desarrollo en el anillo aromático. La salida del grupo saliente se produce rápidamente desde este complejo de Meisenheimer de alta energía y, dado que la salida no está involucrada en el paso limitante de la velocidad, no afecta la velocidad general de la reacción. Este efecto es general para las eliminaciones de bases conjugadas.
Incluso cuando la salida del grupo saliente está involucrada en el paso limitante de la velocidad de una reacción, aún pueden existir diferencias contextuales que pueden cambiar el orden de la capacidad del grupo saliente. En las alquilaciones de Friedel-Crafts , el orden normal del grupo saliente de halógeno se invierte de modo que la velocidad de la reacción sigue RF > RCl > RBr > RI. Este efecto se debe a su mayor capacidad para formar complejos con el catalizador de ácido de Lewis , y el grupo real que sale es un complejo "ato" entre el ácido de Lewis y el grupo saliente saliente. [6] Esta situación se define ampliamente como activación del grupo saliente.
Todavía pueden existir diferencias contextuales en la capacidad de los grupos salientes en la forma más pura, es decir, cuando el grupo real que sale no se ve afectado por las condiciones de reacción (por protonación o formación de complejos con ácidos de Lewis) y la salida del grupo saliente ocurre en el paso de determinación de la velocidad. En la situación en la que otras variables se mantienen constantes (naturaleza del electrófilo alquílico, disolvente, etc.), un cambio en el nucleófilo puede conducir a un cambio en el orden de reactividad de los grupos salientes. En el caso siguiente, el tosilato es el mejor grupo saliente cuando el etóxido es el nucleófilo, pero el yoduro e incluso el bromuro se convierten en mejores grupos salientes en el caso del nucleófilo tiolato . [7]
Es común en las reacciones E1 y S N 1 que un grupo saliente deficiente se transforme en uno bueno por protonación o complexación con un ácido de Lewis . Por lo tanto, es por protonación antes de la salida que una molécula puede perder formalmente grupos salientes deficientes como el hidróxido.
El mismo principio se aplica en la reacción de Friedel-Crafts . En esta reacción, se requiere un ácido de Lewis fuerte para generar un carbocatión a partir de un haluro de alquilo en la reacción de alquilación de Friedel-Crafts o un ion acilio a partir de un haluro de acilo.
En la gran mayoría de los casos, las reacciones que implican la activación del grupo saliente generan un catión en un paso separado, antes del ataque nucleofílico o la eliminación. Por ejemplo, las reacciones S N 1 y E1 pueden implicar un paso de activación, mientras que las reacciones S N 2 y E2 generalmente no lo implican.
El requisito de un buen grupo saliente se relaja en las reacciones de eliminación de bases conjugadas. Estas reacciones incluyen la pérdida de un grupo saliente en la posición β de un enolato , así como la regeneración de un grupo carbonilo a partir del intermediario tetraédrico en la sustitución nucleofílica de acilo. En condiciones forzadas, incluso las amidas pueden sufrir hidrólisis básica, un proceso que implica la expulsión de un grupo saliente extremadamente pobre, R 2 N − . Aún más dramático, la descarboxilación de aniones benzoato puede ocurrir por calentamiento con cobre o Cu 2 O, lo que implica la pérdida de un anión arilo. Esta reacción se ve facilitada por el hecho de que el grupo saliente es muy probablemente un compuesto de arilcobre en lugar de la sal de metal alcalino mucho más básica.
Esta drástica desviación de los requisitos normales de grupo saliente ocurre principalmente en el ámbito de la formación del doble enlace C=O, donde la formación del muy fuerte doble enlace C=O puede impulsar reacciones que de otro modo serían desfavorables. El requisito de un buen grupo saliente todavía se relaja en el caso de la formación del enlace C=C a través de los mecanismos E1cB, pero debido a la relativa debilidad del doble enlace C=C, la reacción todavía exhibe cierta sensibilidad al grupo saliente. En particular, cambiar la identidad del grupo saliente (y la disposición a salir) puede cambiar la naturaleza del mecanismo en las reacciones de eliminación. Con grupos salientes deficientes, se favorece el mecanismo E1cB, pero a medida que cambia la capacidad del grupo saliente, la reacción cambia de tener una pérdida determinante de la velocidad del grupo saliente del intermediario carbaniónico B a través de TS BC ‡ a tener un paso de desprotonación determinante de la velocidad a través de TS AB ‡ (no se muestra en la imagen) a una eliminación concertada de E2. En la última situación, el grupo saliente X se ha vuelto lo suficientemente bueno como para que el estado de transición anterior que conectaba los intermediarios B y C se haya vuelto más bajo en energía que B , que ya no es un punto estacionario en la superficie de energía potencial para la reacción. Debido a que solo un estado de transición conecta el material de partida A y el producto C , la reacción ahora es concertada (aunque muy asincrónica en el caso ilustrado) debido al aumento de la capacidad del grupo saliente de X.
El grupo saliente superprototípico es el triflato , y el término ha llegado a significar cualquier grupo saliente de capacidad comparable. Los compuestos en los que la pérdida de un grupo saliente superpuede generar un carbocatión estable suelen ser muy reactivos e inestables. Por tanto, los triflatos orgánicos más habituales son el triflato de metilo y los triflatos de alquenilo o arilo, todos los cuales no pueden formar carbocationes estables tras la ionización, lo que los vuelve relativamente estables. Se ha observado que los nonaflatos de alquilo esteroidales (otro grupo saliente super) generados a partir de alcoholes y fluoruro de perfluorobutanosulfonilo no eran aislables como tales, sino que formaban inmediatamente los productos de eliminación o sustitución por fluoruro generado por el reactivo. Los anhídridos de acilo-trifluorometanosulfonilo mixtos experimentan sin problemas la acilación de Friedel-Crafts sin un catalizador, [8] a diferencia de los haluros de acilo correspondientes, que requieren un ácido de Lewis fuerte. Sin embargo, el triflato de metilo no participa en las reacciones de alquilación de Friedel-Crafts con anillos aromáticos neutros en electrones.
Además de los supergrupos salientes en reactividad se encuentran los grupos salientes "hiper". Entre ellos destacan los λ 3 -yodanos , que incluyen sales de diarilyodonio y otros iones de halonio . En un estudio, se realizó una comparación cuantitativa de estos y otros grupos salientes. En relación con el cloruro (k rel = 1), las reactividades aumentaron en el orden bromuro (k rel = 14), yoduro (k rel = 91), tosilato (k rel = 3,7 × 104 ), triflato (k rel = 1,4 × 108 ), tetrafluoroborato de fenilyodonio ( PhI + BF−4, k rel = 1,2 × 1014 ). Junto con el criterio de que un grupo saliente hiper sea un grupo saliente más fuerte que el triflato está la necesidad de que el grupo saliente experimente una eliminación reductora. En el caso de los iones de halonio, esto implica la reducción de un halonio trivalente a un haluro monovalente junto con la liberación de un fragmento aniónico. Parte de la reactividad excepcional de los compuestos de grupos salientes hiper se ha atribuido a la favorabilidad entrópica de tener una molécula dividida en tres.
También se han aislado iones de dialquilhalonio y se han caracterizado por grupos alquilo simples. Estos compuestos, a pesar de su extrema reactividad hacia los nucleófilos, se pueden obtener puros en estado sólido con contraiones muy débilmente nucleófilos como SbF−6[9] [10] y CHB 11 Cl−11. [11] La naturaleza fuertemente electrofílica de estos compuestos engendrada por su unión a grupos salientes extremadamente lábiles R−X (R = alquilo, X = Cl, Br, I) se ilustra por su propensión a alquilar nucleófilos muy débiles. El calentamiento de muestras puras de (CH 3 ) 2 Cl + [CHB 11 Cl 11 ] − bajo presión reducida resultó en la metilación del anión carborano muy poco nucleófilo con la expulsión concomitante del grupo saliente CH 3 Cl . Las sales de hexafluoroantimonato de dialquil halonio alquilan el exceso de haluros de alquilo para dar productos intercambiados. Su naturaleza fuertemente electrofílica, junto con la inestabilidad de los carbocationes primarios generados a partir de la ionización de sus grupos alquilo, apunta a su posible participación en la química de alquilación de Friedel-Crafts. [9] El orden de labilidad creciente de estos grupos salientes es R−I < R−Br < R−Cl .