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Correlación genética

En genética cuantitativa multivariada , una correlación genética (denotada o ) es la proporción de varianza que comparten dos rasgos debido a causas genéticas , [1] [2] [3] la correlación entre las influencias genéticas en un rasgo y las influencias genéticas en un rasgo diferente [4] [5] [6] [7] [8] [9] estimando el grado de pleiotropía o superposición causal. Una correlación genética de 0 implica que los efectos genéticos en un rasgo son independientes del otro, mientras que una correlación de 1 implica que todas las influencias genéticas en los dos rasgos son idénticas. La correlación genética bivariada se puede generalizar para inferir factores de variables genéticas latentes en > 2 rasgos utilizando análisis factorial . Los modelos de correlación genética se introdujeron en la genética del comportamiento en los años 1970 y 1980.

Las correlaciones genéticas tienen aplicaciones en la validación de resultados de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), la reproducción, la predicción de rasgos y el descubrimiento de la etiología de rasgos y enfermedades.

Se pueden estimar utilizando datos a nivel individual de estudios de gemelos y genética molecular, o incluso con estadísticas de resumen de GWAS. [10] [11] Se ha descubierto que las correlaciones genéticas son comunes en la genética no humana [12] y que son ampliamente similares a sus respectivas correlaciones fenotípicas, [13] y también se encuentran ampliamente en los rasgos humanos, denominados "fenoma". [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

Este hallazgo de pleiotropía generalizada tiene implicaciones para la selección artificial en la agricultura, la interpretación de las correlaciones fenotípicas, la desigualdad social, [25] los intentos de utilizar la aleatorización mendeliana en la inferencia causal, [26] [27] [28] [29] la comprensión de los orígenes biológicos de los rasgos complejos y el diseño de GWAS.

Una correlación genética debe contrastarse con la correlación ambiental entre los entornos que afectan dos rasgos (por ejemplo, si la mala nutrición en un hogar causó un CI y una altura más bajos); una correlación genética entre dos rasgos puede contribuir a la correlación observada ( fenotípica ) entre dos rasgos, pero las correlaciones genéticas también pueden ser correlaciones fenotípicas observadas opuestas si la correlación ambiental es suficientemente fuerte en la otra dirección, quizás debido a compensaciones o especialización. [30] [31] La observación de que las correlaciones genéticas generalmente reflejan correlaciones fenotípicas se conoce como " Conjetura de Cheverud " [32] y se ha confirmado en animales [33] [34] y humanos, y mostró que son de tamaños similares; [35] por ejemplo, en el Biobanco del Reino Unido , de 118 rasgos humanos continuos, solo el 29% de sus intercorrelaciones tienen signos opuestos, [23] y un análisis posterior de 17 rasgos UKBB de alta calidad informó una correlación cercana a la unidad. [36]

Interpretación

Las correlaciones genéticas no son lo mismo que la heredabilidad , ya que se trata de la superposición entre los dos conjuntos de influencias y no de su magnitud absoluta; dos rasgos podrían ser altamente heredables pero no estar genéticamente correlacionados o tener pequeñas heredabilidades y estar completamente correlacionados (siempre que las heredabilidades no sean cero).

Por ejemplo, consideremos dos rasgos: piel oscura y cabello negro. Estos dos rasgos pueden tener individualmente una heredabilidad muy alta (la mayor parte de la variación a nivel de población en el rasgo se debe a diferencias genéticas o, en términos más simples, la genética contribuye significativamente a estos dos rasgos), sin embargo, aún pueden tener una correlación genética muy baja si, por ejemplo, estos dos rasgos estuvieran siendo controlados por loci genéticos diferentes, no superpuestos y no vinculados.

Una correlación genética entre dos rasgos tenderá a producir correlaciones fenotípicas; por ejemplo, la correlación genética entre inteligencia y SES [16] o educación y SES familiar [37] implica que inteligencia/SES también se correlacionarán fenotípicamente. La correlación fenotípica estará limitada por el grado de correlación genética y también por la heredabilidad de cada rasgo. La correlación fenotípica esperada es la heredabilidad bivariada y se puede calcular como las raíces cuadradas de las heredabilidades multiplicadas por la correlación genética. (Usando un ejemplo de Plomin, [38] para dos rasgos con heredabilidades de 0,60 y 0,23, , y correlación fenotípica de r = 0,45 la heredabilidad bivariada sería , por lo que de la correlación fenotípica observada, 0,28/0,45 = 62% de ella se debe a efectos genéticos correlativos, lo que no quiere decir nada de la mutabilidad del rasgo en sí misma).

Causa

Las correlaciones genéticas pueden surgir debido a: [19]

  1. desequilibrio de ligamiento (dos genes vecinos tienden a heredarse juntos, y cada uno afecta un rasgo diferente)
  2. pleiotropía biológica (un único gen que tiene múltiples efectos biológicos que de otro modo no estarían relacionados, o regulación compartida de múltiples genes [39] )
  3. pleiotropía mediada (un gen afecta al rasgo X y el rasgo X afecta al rasgo Y ).
  4. Sesgos: estratificación de la población , como la ascendencia o el apareamiento selectivo (a veces llamado "desequilibrio de fase gamética"), estratificación espuria, como el sesgo de verificación /autoselección [40] o la paradoja de Berkson , o clasificación errónea de diagnósticos.

Usos

Causas de los cambios en los rasgos

Las correlaciones genéticas son científicamente útiles porque las correlaciones genéticas se pueden analizar a lo largo del tiempo dentro de un individuo longitudinalmente [41] (por ejemplo, la inteligencia es estable a lo largo de la vida, debido a las mismas influencias genéticas: la infancia se correlaciona genéticamente con la vejez [42] ), o entre diagnósticos, lo que permite descubrir si diferentes genes influyen en un rasgo a lo largo de la vida (normalmente, no lo hacen [4] ), si diferentes genes influyen en un rasgo en diferentes poblaciones debido a diferentes entornos locales, si existe heterogeneidad de enfermedades en diferentes épocas, lugares o sexos (en particular, en los diagnósticos psiquiátricos existe incertidumbre sobre si el "autismo" o la "esquizofrenia" de un país es lo mismo que el de otro o si las categorías de diagnóstico han cambiado con el tiempo/lugar, lo que lleva a diferentes niveles de sesgo de verificación ), y hasta qué punto rasgos como los trastornos autoinmunes o psiquiátricos o el funcionamiento cognitivo se agrupan de forma significativa debido a que comparten una base biológica y una arquitectura genética . Esto puede ser una restricción importante para las conceptualizaciones de los dos rasgos: los rasgos que parecen diferentes fenotípicamente pero que comparten una base genética común requieren una explicación de cómo estos genes pueden influir en ambos rasgos.

Impulsando los GWASE

Las correlaciones genéticas se pueden utilizar en los GWAS mediante el uso de puntuaciones poligénicas o coincidencias en todo el genoma para un rasgo (que a menudo se mide con mayor facilidad) para aumentar la probabilidad previa de variantes para un segundo rasgo; por ejemplo, dado que la inteligencia y los años de educación están altamente correlacionados genéticamente, un GWAS para educación será inherentemente también un GWAS para inteligencia y podrá predecir la varianza en la inteligencia también [43] y los candidatos SNP más fuertes se pueden usar para aumentar el poder estadístico de un GWAS más pequeño, [44] un análisis combinado sobre el rasgo latente realizado donde cada rasgo genéticamente correlacionado medido ayuda a reducir el error de medición y aumenta considerablemente el poder del GWAS (por ejemplo, Krapohl et al. 2017, utilizando una red elástica y múltiples puntajes poligénicos, mejorando la predicción de inteligencia del 3,6% de la varianza al 4,8%; [45] Hill et al. 2017b [46] usa MTAG [47] para combinar 3 rasgos cargados de g de educación, ingresos del hogar y un puntaje de prueba cognitiva para encontrar 107 aciertos y duplicar el poder predictivo de la inteligencia) o uno podría hacer un GWAS para múltiples rasgos conjuntamente. [48] [49]

Las correlaciones genéticas también pueden cuantificar la contribución de correlaciones <1 entre conjuntos de datos que podrían crear una falsa " herencia faltante ", al estimar hasta qué punto los diferentes métodos de medición, las influencias ancestrales o los entornos crean conjuntos de variantes genéticas relevantes que solo se superponen parcialmente. [50]

Cría

Los perros sin pelo tienen dientes imperfectos; los animales de pelo largo y grueso tienden a tener, como se afirma, cuernos largos o numerosos; las palomas con patas emplumadas tienen piel entre los dedos exteriores; las palomas con pico corto tienen patas pequeñas, y las de pico largo, patas grandes. Por lo tanto, si el hombre continúa seleccionando y aumentando así cualquier peculiaridad, casi con toda seguridad modificará involuntariamente otras partes de la estructura, debido a las misteriosas leyes de correlación.

—  Charles Darwin , El origen de las especies , 1859

Las correlaciones genéticas también son útiles en contextos aplicados, como el mejoramiento de plantas y animales , al permitir la sustitución de características más fáciles de medir pero altamente correlacionadas genéticamente (particularmente en el caso de rasgos ligados al sexo o binarios bajo el modelo de umbral de responsabilidad , donde las diferencias en el fenotipo rara vez se pueden observar pero otra medida altamente correlacionada, tal vez un endofenotipo , está disponible en todos los individuos), compensar los diferentes entornos en los que se realizó el mejoramiento, hacer predicciones más precisas del valor de mejoramiento usando la ecuación del mejorador multivariada en comparación con las predicciones basadas en la ecuación del mejorador univariante usando solo la heredabilidad por rasgo y asumiendo la independencia de los rasgos, y evitar consecuencias inesperadas al tomar en consideración que la selección artificial a favor o en contra del rasgo X también aumentará o disminuirá todos los rasgos que se correlacionan positiva o negativamente con X. [51] [52] [53] [54] [55] Los límites a la selección establecidos por la intercorrelación de caracteres, y la posibilidad de que las correlaciones genéticas cambien a lo largo de programas de mejoramiento a largo plazo, conducen al dilema de Haldane , que limita la intensidad de la selección y, por lo tanto, el progreso.

Los experimentos de crianza sobre rasgos genéticamente correlacionados pueden medir hasta qué punto los rasgos correlacionados están inherentemente vinculados al desarrollo y la respuesta está restringida, y cuáles pueden disociarse. [56] Algunos rasgos, como el tamaño de las manchas oculares de la mariposa Bicyclus anynana, pueden disociarse en la crianza, [57] pero otros pares, como los colores de las manchas oculares, han resistido los esfuerzos. [58]

Definición matemática

Dada una matriz de covarianza genética, la correlación genética se calcula estandarizándola , es decir, convirtiendo la matriz de covarianza en una matriz de correlación. Generalmente, si es una matriz de covarianza genética y , entonces la matriz de correlación es . Para una covarianza genética dada entre dos rasgos, uno con varianza genética y el otro con varianza genética , la correlación genética se calcula de la misma manera que el coeficiente de correlación .

Calculando la correlación genética

Las correlaciones genéticas requieren una muestra genéticamente informativa. Se pueden estimar en experimentos de crianza sobre dos rasgos de heredabilidad conocida y seleccionando un rasgo para medir el cambio en el otro rasgo (permitiendo inferir la correlación genética), estudios familiares/adoptivos/gemelos (analizados usando SEMs o análisis de extremos DeFries–Fulker ), estimación molecular de parentesco como GCTA , [59] métodos que emplean puntajes poligénicos como HDL (High-Definition Likelihood), [11] regresión de puntaje LD, [17] [60] BOLT-REML, [61] CPBayes, [62] o HESS, [63] comparación de coincidencias de SNP de todo el genoma en GWASes (como un límite inferior flexible), y correlaciones fenotípicas de poblaciones con al menos algunos individuos relacionados. [64]

Al igual que con la estimación de la heredabilidad de SNP y la correlación genética, la mejor escalabilidad computacional y la capacidad de estimar utilizando solo estadísticas de asociación resumidas establecidas es una ventaja particular para la regresión de puntajes de HDL [11] y LD sobre los métodos de la competencia. Combinados con la creciente disponibilidad de estadísticas resumidas de GWAS o puntajes poligénicos de conjuntos de datos como el Biobanco del Reino Unido , estos métodos de nivel resumido han llevado a una explosión de investigación de correlación genética desde 2015. [ cita requerida ]

Los métodos están relacionados con la regresión de Haseman-Elston y la regresión PCGC. [65] Estos métodos suelen ser de alcance genómico, pero también es posible estimar correlaciones genéticas para variantes específicas o regiones del genoma. [66]

Una forma de considerarlo es usar el rasgo X en el gemelo 1 para predecir el rasgo Y en el gemelo 2 para gemelos monocigóticos y dicigóticos (es decir, usar el CI del gemelo 1 para predecir el volumen cerebral del gemelo 2); si esta correlación cruzada es mayor para los gemelos monocigóticos genéticamente más similares que para los gemelos dicigóticos, la similitud indica que los rasgos no son genéticamente independientes y que hay alguna genética común que influye tanto en el CI como en el volumen cerebral. (El poder estadístico también se puede aumentar utilizando hermanos. [67] )

Las correlaciones genéticas se ven afectadas por preocupaciones metodológicas; la subestimación de la heredabilidad, como la debida al apareamiento selectivo , conducirá a sobreestimaciones de la correlación genética longitudinal, [68] y niveles moderados de diagnósticos erróneos pueden crear pseudocorrelaciones. [69]

Como se ven afectadas por las heredabilidades de ambos rasgos, las correlaciones genéticas tienen un poder estadístico bajo, especialmente en presencia de errores de medición que sesgan la heredabilidad hacia abajo, porque "las estimaciones de correlaciones genéticas suelen estar sujetas a errores de muestreo bastante grandes y, por lo tanto, rara vez son muy precisas": el error estándar de una estimación es . [70] (Las correlaciones genéticas y heredabilidades más grandes se estimarán con mayor precisión. [71] ) Sin embargo, la inclusión de correlaciones genéticas en un análisis de un rasgo pleiotrópico puede aumentar el poder por la misma razón que las regresiones multivariadas son más poderosas que las regresiones univariadas separadas. [72]

Los métodos gemelos tienen la ventaja de ser utilizables sin datos biológicos detallados, con correlaciones genéticas humanas calculadas desde la década de 1970 y correlaciones genéticas animales/vegetales calculadas en la década de 1930, y requieren tamaños de muestra de cientos para estar bien potenciados, pero tienen la desventaja de hacer suposiciones que han sido criticadas, y en el caso de rasgos raros como la anorexia nerviosa puede ser difícil encontrar suficientes gemelos con un diagnóstico para hacer comparaciones significativas entre gemelos, y solo se pueden estimar con acceso a los datos de los gemelos; los métodos genéticos moleculares como GCTA o la regresión de puntuación LD tienen la ventaja de no requerir grados específicos de parentesco y, por lo tanto, pueden estudiar fácilmente rasgos raros utilizando diseños de casos y controles , lo que también reduce el número de suposiciones en las que se basan, pero esos métodos no se podían ejecutar hasta hace poco, requieren grandes tamaños de muestra de miles o cientos de miles (para obtener estimaciones precisas de heredabilidad de SNP, consulte la fórmula de error estándar), pueden requerir datos genéticos a nivel individual (en el caso de GCTA pero no de regresión de puntuación LD).

Más concretamente, si dos rasgos, por ejemplo la altura y el peso, tienen la siguiente matriz de varianza-covarianza genética aditiva:

Entonces la correlación genética es 0,55, como se ve en la matriz estandarizada a continuación:

En la práctica, se utilizan aplicaciones de modelado de ecuaciones estructurales como Mx u OpenMx (y antes de eso, históricamente, LISREL [73] ) para calcular tanto la matriz de covarianza genética como su forma estandarizada. En R , cov2cor() estandarizará la matriz.

Por lo general, los informes publicados proporcionarán componentes de varianza genética que se han estandarizado como una proporción de la varianza total (por ejemplo, en un modelo de estudio de gemelos ACE estandarizado como una proporción de V-total = A+C+E). En este caso, la métrica para calcular la covarianza genética (la varianza dentro de la matriz de covarianza genética) se pierde (debido al proceso de estandarización), por lo que no se puede estimar fácilmente la correlación genética de dos rasgos a partir de dichos modelos publicados. Sin embargo, los modelos multivariados (como la descomposición de Cholesky [ se necesita una mejor fuente ] ) permitirán al espectador ver los efectos genéticos compartidos (en oposición a la correlación genética) siguiendo las reglas de trayectoria. Por lo tanto, es importante proporcionar los coeficientes de trayectoria no estandarizados en las publicaciones.

Véase también

Referencias

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Fuentes citadas

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