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Péptido fotoactivado

Representación esquemática de la activación/desactivación de un péptido fotoconmutable
Dibujo de un péptido con un colorante azobenceno unido a las cadenas laterales de los residuos de cisteína . La exposición a la luz de 360 ​​nm provoca la fotoisomerización del colorante diazo de E a Z , acortándolo y fomentando una conformación más alfa-helicoidal.

Los péptidos fotoactivados son péptidos naturales o sintéticos modificados cuyas funciones se pueden activar con luz. Esto se puede hacer de forma irreversible o reversible. Los péptidos enjaulados [1] que contienen grupos protectores fotoescindibles pertenecen a péptidos activados irreversiblemente. La activación/desactivación reversible de la función del péptido se logra mediante la incorporación de fragmentos fotocontrolables ( fotointerruptores moleculares ) en las cadenas laterales o en la estructura principal de las plantillas de péptidos para obtener los péptidos fotocontrolados, que pueden cambiar reversiblemente su estructura al ser irradiados con luz de diferente longitud de onda. Como consecuencia, las propiedades, la función y la actividad biológica de los péptidos modificados se pueden controlar con luz. Dado que la luz se puede dirigir a áreas específicas, dichos péptidos se pueden activar solo en sitios específicos. Los azobencenos [2] [3] [4] y los diariletenos [5] [6] se pueden utilizar como fotointerruptores. Para uso terapéutico, se requieren fotointerruptores con longitudes de onda más largas (infrarrojo cercano, para penetrar el tejido) o el uso de excitación de dos fotones [7] , junto con métodos mejorados para la administración de péptidos a células vivas. [8] [9]

Aplicaciones

Los péptidos fotoactivados son potencialmente útiles para la terapia del cáncer, otros medicamentos controlados por luz y en herramientas para investigar interacciones moleculares en células intactas y organismos completos. [8]

Los péptidos iniciales se utilizaron con éxito para matar células cancerosas del linfoma de células B. El péptido corto sintético de referencia se alquiló con reticulantes de azobenceno y se utilizó para fotoestimular la despolarización de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo c en células permeabilizadas, que fueron los eventos iniciales de la vía de apoptosis intrínseca . [8] Los análogos de gramicidina S que contienen un fragmento de diarileteno [6] muestran un cambio reversible claro de la actividad antimicrobiana . En una fotoforma inactiva, inducible por UV, son inofensivos para las células bacterianas , pero son bactericidas después de la activación con luz visible (ámbar).

Se han desarrollado péptidos fotoconmutables para inhibir las interacciones proteína-proteína de una manera controlada por la luz y se han aplicado para inhibir la endocitosis mediada por clatrina en células de mamíferos [10] [11] y en levaduras. [12] El mismo principio de diseño se ha aplicado para inhibir las interacciones proteína-proteína implicadas en el cáncer [13] y se puede utilizar para cualquier interacción mediada por un motivo helicoidal.

Véase también

Referencias

  1. ^ N. Umezawa; Y. Noro; K. Ukai; N. Kato; T. Higuchi. (2011). "Fotocontrol de la función de péptidos: estrategia de ciclización de la cadena principal con aminoácidos fotoescindibles". ChemBioChem . 12 (11): 1694–1698. doi :10.1002/cbic.201100212. PMID  21656633. S2CID  38514167.
  2. ^ Abell, AD; et al. (2007). "Investigación sobre el dominio de unión P3 de la m-calpaína utilizando aldehídos diazo- y triazeno-dipéptidos fotoconmutables: nuevos agentes anticataratas". J. Med. Chem . 50 (12): 2916–2920. doi :10.1021/jm061455n. PMID  17497840.
  3. ^ J. Kuil; LTM van Wandelen; NJ de Mola; RMJ Liskamp (2009). "Cambio entre afinidad baja y alta para el dominio SH2 en tándem Syk mediante irradiación de peptidomiméticos ITAM que contienen azobenceno". J. Pept. Sci . 15 (10): 685–691. doi :10.1002/psc.1173. PMID  19714714. S2CID  26093872.
  4. ^ GA Woolley; ASI Jaikaran; M. Berezovski; JP Calarco; SN Krylov; OS Smart; JR Kumita (2006). "Fotocontrol reversible de la unión del ADN por una proteína GCN4-bZIP diseñada". Bioquímica . 45 (19): 6075–6084. CiteSeerX 10.1.1.555.8745 . doi :10.1021/bi060142r. PMID  16681380. 
  5. ^ K. Fujimoto; M. Kajino; I. Sakaguchi; M. Inouye (2012). "Péptidos helicoidales fotoconmutables que se unen al ADN ensamblados con dos secuencias diseñadas independientemente para la fotorregulación y el reconocimiento del ADN". Química. 18 ( 32): 9834–9840. doi :10.1002/chem.201201431. PMID  22767420.
  6. ^ ab O. Babii; S. Afonin; M. Berditsch; S. Reiβer; PK Mykhailiuk; VS Kubyshkin; T. Steinbrecher; AS Ulrich; IV Komarov (2014). "Control de la actividad biológica con luz: peptidomiméticos cíclicos que contienen diarileteno". Angew. Chem. Int. Ed . 53 (13): 3392–3395. doi :10.1002/anie.201310019. PMID  24554486.
  7. ^ Zhang, Y Erdmann, F Fischer, G (2009). "La conmutación de fotos aumentada modula la señalización inmunitaria". Nature Chemical Biology . 5 (10): 724–726. doi :10.1038/nchembio.214. PMID  19734911.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  8. ^ abc Mart, Robert J.; Errington, Rachel J.; Watkins, Catherine L.; Chappell, Sally C.; Wiltshire, Marie; Jones, Arwyn T.; Smith, Paul J.; Allemann, Rudolf K. (2013). "La luz activa el interruptor de muerte del cáncer". Molecular BioSystems . 9 (11): 2597–603. doi : 10.1039/C3MB70246D . PMID  23942570 . Consultado el 18 de octubre de 2013 .
  9. ^ Mart, RJ; Errington, RJ; Watkins, CL; Chappell, SC; Wiltshire, M.; Jones, AT; Smith, PJ; Allemann, RK (2013). "Los nanointerruptores biofotónicos derivados de la hélice BH3 regulan la liberación de citocromo c en células permeabilizadas". Molecular BioSystems . 9 (11): 2597–2603. doi : 10.1039/C3MB70246D . PMID  23942570.
  10. ^ Nevola, Laura; Martín-Quirós, Andrés; Eckelt, Kay; Camarero, Nuria; Tosi, Sébastien; Llobet, Artur; Giralt, Ernesto; Gorostiza, Pau (22 de julio de 2013). "Péptidos grapados regulados por luz para inhibir las interacciones proteína-proteína implicadas en la endocitosis mediada por clatrina". Edición internacional Angewandte Chemie . 52 (30): 7704–7708. doi :10.1002/anie.201303324. PMID  23775788.
  11. ^ Martín-Quirós, Andrés; Nevola, Laura; Eckelt, Kay; Madurga, Sergio; Gorostiza, Pau; Giralt, Ernest (22 de enero de 2015). "La ausencia de una estructura secundaria estable no es una limitación para los inhibidores fotoconmutables de la interacción proteína-proteína β-arrestina/β-adaptina 2". Química y biología . 22 (1): 31–37. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.10.022 . ISSN  1074-5521. PMID  25615951.
  12. ^ Prischich, Davia; Dedo, Javier Encinar del; Cambra, María; Prat, Judit; Camarero, Nuria; Nevola, Laura; Martín-Quirós, Andrés; Rebollo, Elena; Giralt, Ernesto; Geli, María Isabel; Gorostiza, Pau (01/04/2021). "Inhibición dependiente de la luz de la endocitosis mediada por clatrina en levaduras": 2021.04.01.432428. doi :10.1101/2021.04.01.432428. S2CID  233175680. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  13. ^ Nevola, Laura; Varese, Mónica; Martín‐Quirós, Andrés; Mari, Giacomo; Eckelt, Kay; Gorostiza, Pau; Giralt, Ernest (8 de enero de 2019). "Inhibidores nanoconmutables específicos de las interacciones proteína-proteína implicadas en la apoptosis". ChemMedChem . 14 (1): 100–106. doi :10.1002/cmdc.201800647. ISSN  1860-7179. PMID  30380184. S2CID  53177026.