Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La proteína tumoral p63, normalmente denominada p63 , también conocida como proteína 63 relacionada con la transformación, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TP63 (también conocido como p63 ) . [5] [6] [7] [8]
El gen TP63 fue descubierto 20 años después del descubrimiento del gen supresor de tumores p53 y junto con el p73 constituye la familia de genes p53 en función de su similitud estructural. [9] A pesar de haber sido descubierto significativamente más tarde que p53 , el análisis filogenético de p53 , p63 y p73 sugiere que p63 fue el miembro original de la familia a partir de la cual evolucionaron p53 y p73 . [10]
Función
La proteína tumoral p63 es miembro de la familia de factores de transcripción p53 . Los ratones p63 -/- tienen varios defectos de desarrollo que incluyen la falta de extremidades y otros tejidos, como dientes y glándulas mamarias, que se desarrollan como resultado de interacciones entre el mesénquima y el epitelio . TP63 codifica dos isoformas principales mediante promotores alternativos (TAp63 y ΔNp63). ΔNp63 participa en múltiples funciones durante el desarrollo de la piel y en la regulación de las células madre/progenitoras adultas. [11] Por el contrario, TAp63 se ha restringido principalmente a su función apoptótica y, más recientemente, como guardián de la integridad de los ovocitos. [12] Recientemente, se han atribuido dos nuevas funciones a TAp63 en el desarrollo del corazón [13] y el envejecimiento prematuro. [14]
En ratones, p63 es necesaria para el desarrollo normal de la piel mediante la transcripción directa de la proteína de membrana PERP . TP63 también puede regular la expresión de PERP con TP53 en cáncer humano . [15]
Integridad de los ovocitos
En los ovocitos se ha desarrollado un sistema único de control de calidad que elimina por apoptosis aquellos ovocitos en los que los cromosomas no se alinean correctamente, o en los que los cromosomas no se pueden reparar. [16] Este sistema de monitoreo se conserva desde las moscas de la fruta y los nematodos hasta los humanos, y un elemento central de este sistema es la familia de proteínas p53 y, en los vertebrados en particular, la proteína p63. [16] Los ovocitos que son incapaces de reparar las roturas de la doble cadena del ADN producidas durante la meiosis mediante el proceso de recombinación homóloga son eliminados por apoptosis que está ligada a p63. [dieciséis]
Tinción de p63 en tejido de cáncer de próstata utilizando el clon de anticuerpo IHC063
Se ha observado que tanto el labio leporino con o sin paladar hendido como las características exclusivas del paladar hendido se segregan dentro de la misma familia con una mutación TP63 . [18] Recientemente, se han producido células madre pluripotentes inducidas a partir de pacientes afectados por síndromes de EEC mediante reprogramación celular. El compromiso epitelial defectuoso podría salvarse parcialmente con un pequeño compuesto terapéutico. [19]
Mecanismo molecular
El factor de transcripción p63 es un regulador clave de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos epidérmicos. En un estudio reciente, los investigadores utilizaron queratinocitos cutáneos derivados de pacientes con CEE que portaban mutaciones heterocigotas en el dominio de unión al ADN p63 como modelo celular para caracterizar la alteración reguladora genética global. La identidad de las células epidérmicas se vio comprometida en los queratinocitos mutantes p63. Además, la pérdida de unión a p63 y la pérdida de potenciadores activos se produce a escala de todo el genoma en queratinocitos de pacientes que portan mutaciones EEC heterocigotas. [20] Además, utilizando un enfoque multiómico, la función desregulada de los bucles de ADN mediados por p63 y CTCF representa una capa adicional al mecanismo de la enfermedad. Parece que varios loci cercanos a los genes epidérmicos se organizaron en un "centro de cromatina reguladora" dentro de las interacciones de la cromatina, mediadas por CTCF en los queratinocitos epidérmicos. Dichos centros contienen múltiples bucles de ADN de conexión que requieren no solo la unión de CTCF, que es bastante estática, sino también la unión de TF específicos del tipo de célula, como p63, para la actividad transcripcional. En este modelo, p63 puede ser esencial para activar los bucles de ADN en la transcripción. [21]
cáncer de vulva
Se ha observado que TP63 está sobreexpresado en muestras de carcinoma de células escamosas de vulva , en asociación con la inactivación inducida por hipermetilación del gen supresor de tumores IRF6 . [22] De hecho, los niveles de ARNm de TP63 resultaron ser más altos en muestras de cáncer de vulva en comparación con los de piel normal y lesiones vulvares preneoplásicas, lo que subraya un vínculo cruzado epigenético entre el gen IRF6 y el oncogén TP63. [22]
Utilidad de diagnóstico
Principales patrones de tinción en inmunohistoquímica cromogénica.
La inmunotinción con p63 tiene utilidad para los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, diferenciando el adenocarcinoma de próstata (el tipo más común de cáncer de próstata ) y el tejido prostático benigno ; [23] los núcleos de las células basales de las glándulas prostáticas normales se tiñen con p63, mientras que las glándulas malignas en el adenocarcinoma de próstata (que carece de estas células) no. [24]
P63 también es útil para distinguir el carcinoma de células escamosas pobremente diferenciado del carcinoma de células pequeñas o adenocarcinoma. P63 debe teñirse intensamente en células escamosas poco diferenciadas, pero negativo en células pequeñas o adenocarcinoma. [25]
La tinción citoplasmática en inmunohistoquímica se observa en células con diferenciación muscular. [26]
Interacciones
Se ha demostrado que TP63 interactúa con HNRPAB . [27]
También activa la transcripción de IRF6 a través del elemento potenciador de IRF6. [18]
Regulación
Existe cierta evidencia de que la expresión de p63 está regulada por el microARN miR-203 [28] [29] y USP28 a nivel de proteína [30] [31].
Ver también
AMACR : otro marcador del adenocarcinoma de próstata
Referencias
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