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Racemasa alfa-metilacil-CoA

La α-Metilacil-CoA racemasa ( AMACR , EC 5.1.99.4) es una enzima que en humanos está codificada por el gen AMACR . [5] [6] [7] AMACR cataliza la siguiente reacción química :

(2 R )-2-metilacil-CoA (2 S )-2-metilacil-CoA

In mammalian cells, the enzyme is responsible for converting (2R)-methylacyl-CoA esters to their (2S)-methylacyl-CoA epimers and known substrates, including coenzyme A esters of pristanic acid (mostly derived from phytanic acid, a 3-methyl branched-chain fatty acid that is abundant in the diet) and bile acids derived from cholesterol. This transformation is required in order to degrade (2R)-methylacyl-CoA esters by β-oxidation, which process requires the (2S)-epimer. The enzyme is known to be localised in peroxisomes and mitochondria, both of which are known to β-oxidize 2-methylacyl-CoA esters.[8][9]

Nomenclature

This enzyme belongs to the family of isomerases, specifically the racemases and epimerases which act on other compounds. The systematic name of this enzyme class is 2-methylacyl-CoA 2-epimerase. In vitro experiments with the human enzyme AMACR 1A show that both (2S)- and (2R)-methyldecanoyl-CoA esters are substrates and are converted by the enzyme with very similar efficiency. Prolonged incubation of either substrate with the enzyme establishes an equilibrium with both substrates or products present in a near 1:1 ratio. The mechanism of the enzyme requires removal of the α-proton of the 2-methylacyl-CoA to form a deprotonated intermediate (which is probably the enol or enolate[10]) followed by non-sterespecific reprotonation.[11] Thus either epimer is converted into a near 1:1 mixture of both isomers upon full conversion of the substrate.

Clinical significance

Both decreased and increased levels of the enzyme in humans are linked with diseases.

Neurological diseases

Reduction of the protein level or activity results in the accumulation of (2R)-methyl fatty acids such as bile acids which causes neurological symptoms. The symptoms are similar to those of adult Refsum disease and usually appear in the late teens or early twenties.[12]

Los primeros casos documentados de deficiencia de AMACR en adultos se informaron en 2000. [12] Esta deficiencia pertenece a una clase de trastornos llamados trastornos de la biogénesis de peroxisomas (PBD), aunque es bastante diferente de otros trastornos peroxisomales y no comparte los síntomas clásicos del trastorno de Refsum. . La deficiencia provoca una acumulación de ácido pristánico , ácido dihidroxicolestanoico (DHCA) y ácido trihidroxicolestanoico (THCA) y en menor medida de ácido fitánico . Este fenómeno se comprobó en 2002, cuando los investigadores informaron de un caso concreto: "Su estado se habría pasado por alto si no se hubiera medido la concentración de ácido pristánico". [13]

La deficiencia de AMACR puede causar deterioro mental, confusión, dificultades de aprendizaje y daño hepático. Puede tratarse mediante la eliminación dietética del ácido pristánico y fitánico mediante la reducción de la ingesta de productos lácteos y carnes como la ternera, el cordero y el pollo. Sin embargo, el cumplimiento de la dieta es bajo debido a los hábitos alimentarios y la pérdida de peso. [14] [15]

Cáncer

Los niveles elevados de concentración y actividad de la proteína AMACR están asociados con el cáncer de próstata , y la enzima se usa ampliamente como biomarcador (conocido en la literatura sobre el cáncer como P504S ) en tejidos de biopsia. Se han identificado alrededor de 10 variantes diferentes de AMACR humano a partir de tejidos de cáncer de próstata, variantes que surgen del empalme alternativo de ARNm. Algunas de estas variantes de empalme carecen de residuos catalíticos en el sitio activo o tienen cambios en el extremo C, que es necesario para la dimerización . Los niveles elevados de AMACR también están asociados con algunos cánceres de mama, colon y otros, pero no está claro exactamente cuál es el papel de AMACR en estos cánceres. [9] [16] [17]

Los anticuerpos contra AMACR se utilizan en inmunohistoquímica para demostrar el carcinoma de próstata , ya que la enzima está muy sobreexpresada en este tipo de tumor. [18]

Metabolismo del ibuprofeno

La enzima también participa en una vía de inversión quiral que convierte el ibuprofeno , un miembro de la familia de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) del ácido 2-arilpropiónico (2-APA), del enantiómero R al enantiómero S. La vía es unidireccional porque sólo el R -ibuprofeno puede convertirse en ibuprofenoil-CoA, que luego es epimerizado por AMACR. Se supone que la conversión de S -ibuprofenoil-CoA en S -ibuprofeno la realiza una de las muchas enzimas acil-CoA tioesterasa humanas (ACOT). La reacción es de importancia farmacológica porque el ibuprofeno se utiliza normalmente como una mezcla racémica y el fármaco se convierte en el isómero S tras su absorción, lo que inhibe la actividad de las enzimas ciclooxigenasa e induce un efecto antiinflamatorio. Se ha demostrado que el AMACR 1A humano epimeriza otros ésteres de 2-APA-CoA, [19] lo que sugiere una vía de inversión quiral común para esta clase de fármacos.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000242110 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022244 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: AMACR alfa-metilacil-CoA racemasa".
  6. ^ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (septiembre de 1997). "Clonación molecular de especies de ADNc para racemasas alfa-metilacil-CoA de hígado de rata y ratón". La revista bioquímica . 326. 326 (3): 883–9. doi :10.1042/bj3260883. PMC 1218746 . PMID  9307041. 
  7. ^ "P504S, a-metilacil-CoA racemasa, AMACR" . Consultado el 25 de abril de 2012 .
  8. ^ Schmitz W, Fingerhut R, Conzelmann E (junio de 1994). "Purificación y propiedades de una alfa-metilacil-CoA racemasa de hígado de rata". Revista europea de bioquímica . 222 (2): 313–23. doi :10.1111/j.1432-1033.1994.tb18870.x. PMID  8020470.
  9. ^ ab Lloyd MD, Darley DJ, Wierzbicki AS, Threadgill MD (marzo de 2008). "La alfa-metilacil-CoA racemasa: una enzima metabólica 'oscura' ocupa un lugar central". El Diario FEBS . 275 (6): 1089–102. doi : 10.1111/j.1742-4658.2008.06290.x . PMID  18279392. S2CID  31870315.
  10. ^ Sharma S, Bhaumik P, Schmitz W, Venkatesan R, Hiltunen JK, Conzelmann E, Juffer AH, Wierenga RK (marzo de 2012). "La química de enolización de una racemasa dependiente de tioéster: la estructura cristalina de 1,4 Å de un complejo intermedio de reacción caracterizada por cálculos detallados de QM/MM". La Revista de Química Física B. 116 (11): 3619–29. doi :10.1021/jp210185m. PMID  22360758.
  11. ^ Darley DJ, Butler DS, Prideaux SJ, Thornton TW, Wilson AD, Woodman TJ, Threadgill MD, Lloyd MD (febrero de 2009). "Síntesis y uso de sustratos marcados con isótopos para un estudio mecanicista de la alfa-metilacil-CoA racemasa 1A humana (AMACR; P504S)". Química Orgánica y Biomolecular . 7 (3): 543–52. doi :10.1039/b815396e. PMID  19156321.
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  15. ^ Wanders RJ, Waterham HR, Leroy BP (20 de marzo de 2006). "Enfermedad de Refsum en adultos". Enfermedad de Refsum . Universidad de Washington, Seattle. PMID  20301527 . Consultado el 16 de marzo de 2009 . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
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  18. ^ Zhou M, Jiang Z, Epstein JI (2003). "Expresión y utilidad diagnóstica de la alfa-metilacil-CoA-racemasa (P504S) en cáncer de próstata pseudohiperplásico y de glándulas espumosas". Soy. J. Cirugía. Patol . 27 (6): 772–8. doi :10.1097/00000478-200306000-00007. PMID  12766580. S2CID  20098833.
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