La fibrilina-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FBN1 , situado en el cromosoma 15 . [5] [6] Es una glicoproteína de matriz extracelular grande que sirve como componente estructural de microfibrillas de unión a calcio de 10 a 12 nm . Estas microfibrillas proporcionan soporte estructural que soporta fuerza en el tejido conectivo elástico y no elástico en todo el cuerpo. Las mutaciones que alteran la proteína pueden provocar una variedad de efectos fenotípicos que difieren ampliamente en su gravedad, incluida la muerte fetal, problemas de desarrollo, síndrome de Marfan o, en algunos casos, síndrome de Weill-Marchesani .
FBN1 es un gen de 230 kb con 65 exones codificantes que codifican una proproteína de 2.871 aminoácidos de longitud llamada profibrilina que se escinde proteolíticamente cerca de su extremo C por la enzima furina convertasa para dar fibrilina-1, un miembro de la familia de las fibrilinas . y la hormona proteica asprosina , de 140 aminoácidos de longitud . [7] [8]
La secuencia de fibrilina-1 incluye 47 dominios similares a EGF de seis cisteínas , 7 dominios de ocho cisteínas homólogos con la proteína de unión a TGF-beta latente y una región rica en prolina . [9]
El gen FBN-1 participa en diversos programas de desarrollo embrionario. Las microfibrillas que están hechas de fibrilina-1 contribuyen a estructuras tanto elásticas como no elásticas. La formación de fibras elásticas en las válvulas cardíacas y la aorta requiere la participación tanto de FBN-1 como de FBN-2. [10] Se ha demostrado que tanto FBN-1 como FBN-2, junto con los otros componentes de las fibras elásticas, se expresan en las válvulas semilunares embrionarias ya a las 4 semanas de gestación. [11] Estas moléculas interactúan para formar las fibras elásticas en la capa ventricular de las válvulas semilunares. La fibrilina-1 y la fibrilina-2 también son cruciales para el desarrollo de fibras elásticas en la aorta. Si bien la expresión de fibrilina-2 disminuye significativamente después del desarrollo fetal, la expresión de fibrilina-1 continúa hasta la edad adulta. Esto respalda la idea de que la fibrilina-2 dicta el desarrollo de las fibras elásticas tempranas, mientras que la fibrilina-1 proporciona el soporte estructural de las fibras elásticas maduras. [11]
Cuando se producen mutaciones en los genes FBN-1 o FBN-2, pueden producirse deformaciones importantes debido al daño a la matriz extracelular. El síndrome de Marfan es una enfermedad congénita que surge de una mutación en el gen FBN-1. Esto conduce a la malformación y posterior debilitamiento de las microfibrillas en el cuerpo del paciente, incluidas las estructuras del sistema cardiovascular. Las fibras elásticas debilitadas darán como resultado una durabilidad y distensibilidad deterioradas en las válvulas cardíacas y la aorta. Esto proporciona la explicación de los aneurismas aórticos y el prolapso de válvulas que comúnmente se asocian con el síndrome de Marfan. [12]
El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno autosómico dominante que afecta los tejidos conectivos de sistemas corporales como los ojos, el sistema cardiovascular, el sistema esquelético, la piel, el sistema pulmonar y la duramadre. El MFS afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 personas. [13] El MFS no es una patología fácilmente diagnosticable y se utiliza un sistema de puntuación llamado tabla de nosología de Gante, en lugar de una prueba de una sola molécula. [14] Para diagnosticar individuos con MFS que no tienen antecedentes familiares previos, se deben cumplir dos criterios. En primer lugar, deben verse afectados dos sistemas de órganos principales diferentes y, en segundo lugar, debe estar afectado un tercer sistema de órganos. [15]
El MFS tiene un gran componente hereditario, siendo hereditario el 80% de los casos. [16] El 20% restante de los casos de MFS se produce por mutaciones de novo (nuevas mutaciones de la línea germinal no heredadas de ninguno de los padres) y da como resultado que el individuo muestre fenotípicamente miembros y extremidades largas y delgadas, una columna curva que generalmente resulta en escoliosis torácica y articulaciones hiperflexibles . , pectus excavatum (tórax hundido) y desprendimiento de retina . [13] Las mutaciones de novo que provocan SMF grave tienen altas tasas de mortalidad previstas para los recién nacidos. [14] Los síntomas clásicos del SMF generalmente se vuelven notorios durante la pubertad o más adelante en la vida; rara vez se desarrolla en las primeras etapas de la vida. [14] La manifestación cutánea más común de MFS son las estrías distensas, donde las bandas de piel se colorean de rojo, morado y luego blanco. [17] La epidermis de la piel es delgada y aplanada, y la capa protectora superior de la piel tiene un grosor disminuido. [17] Esta manifestación se caracteriza histológicamente por haces de colágeno delgados y rectos dispuestos en paralelo a la piel y las fibras elásticas. [17] Las fibras elásticas son más densas en la dermis superior y debajo de esta zona hay una ausencia localizada de fibras elásticas. Entre los bordes de las estrías y la piel, a veces hay fibras elásticas reticulares rizadas y rotas. [18] Estos síntomas son responsables de la apariencia de la piel como una telaraña en pacientes con MFS. [18]
El tratamiento del MFS cubre muchos aspectos e incluye consejos sobre el estilo de vida, fisioterapia, medicación y cirugía. [14] El manejo del MFS incluye asesoramiento sobre el estilo de vida para reducir y restringir la actividad física, endoprofilaxis, imágenes seriadas de la aorta, medicación betabloqueante para la protección aórtica y reemplazo profiláctico de la raíz aórtica. [14] En los adultos afectados por MFS, se recomienda que reduzcan el estrés físico y emocional y que cambien de deportes de alto impacto como artes marciales, fútbol, baloncesto, etc. a ejercicios isotónicos de bajo impacto como nadar, andar en bicicleta o trotar, donde reside la frecuencia del pulso. aproximadamente a <110 latidos por minuto. [14] Los niños también deben seguir pautas similares para garantizar el manejo correcto del MFS. [14]
El MFS es causado por una mutación en el gen FBN1 ubicado en el cromosoma 15q21.1, lo que da como resultado una forma deconstruida de fibrilina-1. [5] La fibrilina-1 es una glicoproteína rica en cistina de 350 kDa y 2871 aminoácidos que es responsable de la fusión de elastina en las fibras elásticas del tejido conectivo en la matriz extracelular (MEC). [19] [20] La fragilidad del tejido conectivo generalmente resulta en aneurismas aórticos debido a que la pared tiene la incapacidad de soportar la presión intraluminal. [21] Los defectos en la fibrilina-1 dan como resultado niveles elevados de TGF-β que se correlacionan directamente con la MFS. [21]
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una proteína reguladora paracrina responsable del procesamiento embrionario, el crecimiento celular, la inducción de apoptosis y mejora la producción de colágeno y la remodelación de la ECM. [21] En un individuo no afectado por MFS, la proteína TGF-β se secreta desde la célula para estimular la producción de PAI-1 y la fosforilación de Smad2. [18] La proteína TGF-β se une a la proteína asociada a la latencia (LAP) en las propiedades N-terminales y a una de las tres proteínas de unión latentes a TGF-β (LTBP1, 3 o 4) para formar un pequeño complejo latente (SLC). [22] Luego, SLC se une extracelularmente a la proteína de unión a TGF-β latente (LTBP) formando un gran complejo latente (LLC), que incluye una citoquina activa. [23] La LLC se adhiere a las microfibrillas de fibrilina-1 a través de LTBP, lo que permite la preservación del TGF-β inactivo [6]. El TGF-β sólo puede activarse mediante una serie de mecanismos regulados; manteniendo un correcto funcionamiento en el desarrollo embrionario. [21] Las mutaciones en la fibrilina-1 causan niveles elevados de TGF-β en el espacio EC debido a que LLC no puede unirse a las microfibrillas y no se producen formas latentes. [22] TGF-β forma un complejo con sus receptores dímeros, para iniciar una cascada de fosforilación. [24] Esta fosforilación puede causar fallas como un aneurisma aórtico y prolapso de válvulas. [13]
Los síntomas clínicos del MFS, como dilatación de la raíz aórtica, enfisema pulmonar, cambios en la válvula auriculoventricular y miopatía del músculo esquelético, son inducidos por una activación y señalización alteradas del TGF-β. [23] Los síntomas aórticos específicos están estrechamente relacionados con la señalización excesiva de TGF-β en la pared de la raíz aórtica. [23] El antagonismo de TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes (NAb) de TGF-β evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con MDS, más específicamente cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. [23] El antagonismo del TGF-β también redujo aún más los síntomas de MFS, lo que ayudó a la regeneración, la arquitectura y la fuerza de los músculos, la tabicación alveolar pulmonar y la morfología de la válvula mitral. [23]
La LLC que no se elimina de la ECM es más vulnerable a activarse de manera independiente o dependiente de la proteasa. [23] MMP2 y MMP9 son activadores y ligandos selectos de TGF-β y se encuentran en niveles más altos en los tejidos de pacientes afectados con MFS. El TGF-β en su forma compleja y libre puede filtrarse a la circulación debido al secuestro de la ECM mutada y al aumento de la activación de la LLC. [23]
FBN1 es un gen de aproximadamente 200 kb y está formado por una gran secuencia codificante dividida en 65 exones ubicados en el cromosoma 15. Este gen codifica la proteína fibrilina-1. [25] La fibrilina-1 es una gran glicoproteína rica en cisteína, de aproximadamente 350 kDa, compuesta principalmente por dominios repetidos en tándem de módulos similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). Estos dominios son homólogos del módulo del factor de crecimiento epidérmico de unión al calcio (motivos similares a cbEGF) y de módulos distintos de 8-cisteína para formar tejido elástico y no elástico. [14] [17] Estos tejidos elásticos y no elásticos son haces microfibrilares, heteropolímeros tanto de fibrilina-1 como de fibrilina-2. [26] La elastogénesis es un proceso biológico en el que las microfibrillas y las fibras elásticas se autoensamblan mediante la deposición organizada de varias macromoléculas. [18] Las fibrilinas polimerizadas se pueden caracterizar por su estructura de microfibrillas de 'cuentas en una cuerda'; dando lugar a una red de microfibrillas a través de la comunicación lateral de los polímeros individuales y los componentes estructurales. [18]
Las mutaciones de fibrilina-1 son la principal proteína mutada que causa MFS. Esta mutación generalmente interfiere con el ensamblaje de microfibrillas, lo que resulta en un mecanismo dominante negativo [14] [27]
Las mutaciones pueden incluir:
La combinación de los cuatro tipos de mutaciones da como resultado que la fibrilina-1 se exprese incorrectamente. No existe correlación entre fenotipo y genotipo a nivel molecular [25]
Se conocen las mutaciones del gen FBN-1 en seis loci cromosómicos, TAAD1 en 5q13-14, FAA1 en 11q23-24, TAAD2 en 3p24-25, TAAD3 en 15q24-26, TAAD4 en 10q23-24 y MYH11 en 16p12-13. ser desencadenantes del SMF. [28] Estos loci tienden a tener genes que participan en la función vascular. [28] El gen MYH11 es responsable de la cadena pesada de miosina del músculo liso y ACTA2 en los loci TAAD4 codifica la alfa-actina del músculo liso. [28]
Un cambio de aminoácido no sinónimo que afecta a la cisteína conservada del dominio similar a CaB-EGF codificado por el exón 13 del gen FBN1 puede provocar el desarrollo de MFS. [18] Se produce una mayor frecuencia y gravedad de MFS cuando hay sustituciones incorrectas en los enlaces disulfuro C1-C2 o C3-C4; por lo tanto, la localización correcta de la cisteína y los enlaces disulfuro en estos loci son fundamentales para la integridad estructural. [18] Las mutaciones en el gen FBN1 que resultan en un enlace incorrecto en el enlace disulfuro C5-C6 generalmente resultan en MFS de menor gravedad. [18] Las mutaciones concentradas del dominio CaB-EGF a lo largo del polipéptido FBN1 afectan el fenotipo de gravedad del MFS. [18] Las mutaciones de sustitución localizadas de la sustitución de cisteína en C538P en el exón 13, C570R en el exón 14 o C587Y en el exón 15 dan como resultado síntomas de MFS relacionados con los ojos, específicamente ectopia lentis. [18] Las microfibrillas por sí mismas pueden soportar la carga hemodinámica en los sistemas circulatorios de invertebrados y vertebrados menores. [18] La elastina y el desarrollo del sistema ECM integrado con las VSMC circundantes son necesarios para que los vertebrados superiores funcionen correctamente. [18] La fibrilina-1 no es esencial en la estabilización de la unidad elástica sino en el ensamblaje de la microfibrilla. La regulación positiva de la activina A funciona junto con las moléculas de señalización de fibrilina-1 y TGF-β para producir una respuesta fibroproliferativa. [18] La inducción de CYR61 también funciona para apoyar la adhesión celular y regular la remodelación de la matriz y es fundamental en la formación de grandes vasos y su integridad. [18]
Las variantes comunes en FBN1 pueden tener efectos sobre el gen y también sobre los fenotipos humanos. Por ejemplo, una variante común en las poblaciones peruanas (E1297G) puede provocar una reducción de altura de 2,2 cm. [29]
Las mutaciones en el gen FBN1 están asociadas con el síndrome de Marfan y su variante: síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia , síndrome autosómico dominante de Weill-Marchesani , ectopia lenticular aislada , fenotipo MASS y síndrome de Shprintzen-Goldberg . [30] [31]
Las mutaciones en FBN1 y FBN2 están asociadas con la escoliosis idiopática del adolescente . [32]
Los síntomas clínicos del MFS, como dilatación de la raíz aórtica, enfisema pulmonar, cambios en la válvula auriculoventricular y miopatía del músculo esquelético, son inducidos por una activación y señalización alteradas del TGF-β. [23] Los síntomas aórticos específicos están estrechamente relacionados con la señalización excesiva de TGF-β en la pared de la raíz aórtica. [23] El antagonismo de TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes (NAb) de TGF-β evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con MDS, más específicamente cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. [23] El antagonismo de TGF-β también redujo aún más los síntomas de MFS, lo que ayudó a la regeneración, la arquitectura y la fuerza muscular, la tabicación alveolar pulmonar y la morfología de la válvula mitral. [23]
Losartán es un bloqueador del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) conocido por antagonizar la señalización de TGF-β mediante la inhibición de la expresión y activación de TGF-β. [23] Losartán puede funcionar de forma independiente o con terapia con bloqueadores β para reducir la tasa de cambio en el diámetro de la raíz aórtica de la patología MFS. [23]
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