Herpesviridae es una gran familia de virus de ADN que causan infecciones y ciertas enfermedades en animales, incluidos los humanos. [1] [2] [3] Los miembros de esta familia también se conocen como herpesvirus . El nombre de la familia se deriva de la palabra griega ἕρπειν ( herpein 'arrastrarse'), que se refiere a lesiones cutáneas que se propagan, generalmente con ampollas, que se observan en brotes de herpes simple 1, herpes simple 2 y herpes zóster ( culebrilla ). [4] En 1971, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) estableció Herpesvirus como un género con 23 virus entre cuatro grupos. [5] A partir de 2020, se reconocen 115 especies, todas menos una de las cuales pertenecen a una de las tres subfamilias. [6] Los herpesvirus pueden causarinfecciones tanto latentes como líticas .
Se sabe que nueve tipos de herpesvirus infectan principalmente a los humanos, [7] al menos cinco de los cuales están extremadamente extendidos entre la mayoría de las poblaciones humanas y causan enfermedades comunes: herpes simple 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2, también conocidos como HHV-1 y HHV-2; ambos pueden causar herpes orolabial y genital ), varicela zóster (o HHV-3; la causa de la varicela y el herpes zóster ), Epstein-Barr (VEB o HHV-4; implicado en varias enfermedades, incluidas la mononucleosis y algunos cánceres) y citomegalovirus humano (HCMV o HHV-5). Más del 90% de los adultos han sido infectados con al menos uno de estos, y una forma latente del virus permanece en casi todos los humanos que han sido infectados. [8] [9] [10] Otros herpesvirus humanos son el herpesvirus humano 6A y 6B (HHV-6A y HHV-6B) y el herpesvirus humano 7 (HHV-7), que son los agentes etiológicos de la roséola , y el HHV-8 (también conocido como KSHV), que es responsable de causar el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi . [7] HHV aquí significa "virus del herpes humano".
En total, se conocen más de 130 herpesvirus, [11] algunos de ellos de mamíferos, aves, peces, reptiles, anfibios y moluscos. [7] Entre los herpesvirus animales se encuentran el virus de la pseudorrabia que causa la enfermedad de Aujeszky en cerdos, y el herpesvirus bovino 1 que causa la rinotraqueítis infecciosa bovina y la vulvovaginitis pustulosa .
Además, la especie Iguanid herpesvirus 2 actualmente no está asignada a un género ni a una subfamilia. [6]
Consulte Herpesvirales#Taxonomy para obtener información sobre la historia taxonómica, la investigación filogenética y el sistema de nomenclatura.
Todos los miembros de Herpesviridae comparten una estructura común: un genoma de ADN lineal, bicatenario, monopartito y relativamente grande que codifica entre 100 y 200 genes encerrados en una jaula proteica icosaédrica (con simetría T=16) llamada cápside , que a su vez está envuelta en una capa proteica llamada tegumento que contiene proteínas virales y ARNm virales y una membrana de bicapa lipídica llamada envoltura . Esta partícula completa se conoce como virión . Los componentes estructurales de un virión HSV típico son la envoltura de bicapa lipídica, el tegumento, el ADN, las espigas de glicoproteína y la nucleocápside. El virión del herpes simple de cuatro componentes abarca el genoma de ADN bicatenario en una nucleocápside icosaédrica. Hay tegumento alrededor. El tegumento contiene filamentos, cada uno de 7 nm de ancho. Es una capa amorfa con algunas regiones estructuradas. Finalmente, está cubierto con una envoltura de lipoproteína. De cada virión sobresalen espigas de glicoproteína que pueden expandir el diámetro del virus hasta 225 nm. Los diámetros de los viriones sin espigas rondan los 186 nm. Hay al menos dos proteínas de membrana no glicosiladas en la envoltura externa del virión. También hay 11 glicoproteínas: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL y gM. El tegumento contiene 26 proteínas que tienen funciones como el transporte de la cápside al núcleo y otros orgánulos, la activación de la transcripción génica temprana y la degradación del ARNm. La nucleocápside icosaédrica es similar a la del bacteriófago con cola del orden Caudovirales . Esta cápside tiene 161 capsómeros que constan de 150 hexones y 11 pentones, así como un complejo portal que permite la entrada y salida del ADN a la cápside. [12] [13]
Todos los virus del herpes se replican en el núcleo: el ADN viral se transcribe a ARNm dentro del núcleo de la célula infectada . [ cita requerida ]
La infección se inicia cuando una partícula viral entra en contacto con una célula con tipos específicos de moléculas receptoras en la superficie celular . Tras la unión de las glicoproteínas de la envoltura viral a los receptores de la membrana celular, el virión se internaliza y se desmantela, lo que permite que el ADN viral migre al núcleo celular. Dentro del núcleo, se produce la replicación del ADN viral y la transcripción de los genes virales. [ cita requerida ]
Durante la infección sintomática, las células infectadas transcriben genes virales líticos . En algunas células huésped, se acumula una pequeña cantidad de genes virales denominados transcripción asociada a la latencia (LAT). De esta manera, el virus puede persistir en la célula (y, por lo tanto, en el huésped) indefinidamente. Si bien la infección primaria suele ir acompañada de un período autolimitado de enfermedad clínica, la latencia a largo plazo no produce síntomas. [ cita requerida ]
La dinámica de la cromatina regula la capacidad de transcripción de genomas enteros del virus del herpes. Cuando el virus entra en una célula, la respuesta inmunitaria celular es protegerla. La célula lo hace envolviendo el ADN viral alrededor de las histonas y condensándolo en cromatina, lo que hace que el virus se vuelva latente. Si las células no tienen éxito y la cromatina está agrupada de forma laxa, el ADN viral sigue siendo accesible. Las partículas virales pueden activar sus genes y replicarse utilizando la maquinaria celular para reactivarse, iniciando una infección lítica. [14]
La reactivación de virus latentes se ha relacionado con varias enfermedades (p. ej . , herpes zóster , pitiriasis rosada ). Tras la activación, la transcripción de genes virales pasa de LAT a múltiples genes líticos; estos conducen a una mayor replicación y producción de virus. A menudo, la activación lítica conduce a la muerte celular . Clínicamente, la activación lítica suele ir acompañada de la aparición de síntomas inespecíficos , como fiebre baja, dolor de cabeza, dolor de garganta, malestar y sarpullido, así como signos clínicos como ganglios linfáticos inflamados o sensibles y hallazgos inmunológicos como niveles reducidos de células asesinas naturales . [ cita requerida ]
En modelos animales, se ha descubierto que el trauma local y el estrés sistémico inducen la reactivación de la infección latente por el virus del herpes. Los factores de estrés celular, como la interrupción transitoria de la síntesis de proteínas y la hipoxia, también son suficientes para inducir la reactivación viral. [15]
Las tres subfamilias de mamíferos ( Alpha , Beta y Gamma herpesviridae ) surgieron hace aproximadamente entre 180 y 220 millones de años . [16] Los principales sublinajes dentro de estas subfamilias probablemente se generaron antes de la radiación de los mamíferos de hace entre 80 y 60 millones de años. Las especiaciones dentro de los sublinajes tuvieron lugar en los últimos 80 millones de años, probablemente con un componente importante de coespeciación con linajes hospedadores. [ cita requerida ]
Todas las especies de aves y reptiles conocidas actualmente son alfaherpesvirus. Aunque el orden de ramificación de los herpesvirus aún no se ha resuelto, debido a que los herpesvirus y sus hospedadores tienden a coevolucionar, esto sugiere que los alfaherpesvirus pueden haber sido la rama más antigua. [ cita requerida ]
Se ha estimado que el tiempo de origen del género Iltovirus es de 200 millones de años, mientras que los de los géneros mardivirus y simplex se han estimado entre 150 y 100 millones de años. [17]
Los virus del herpes son conocidos por su capacidad de establecer infecciones de por vida. Una forma de lograrlo es mediante la evasión inmunológica. Los virus del herpes tienen muchas formas diferentes de evadir el sistema inmunológico. Una de ellas es codificando una proteína que imita la interleucina humana 10 (hIL-10) y otra es mediante la regulación negativa del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II) en las células infectadas.
Las investigaciones realizadas sobre el citomegalovirus (CMV) indican que el homólogo viral humano de la IL-10, cmvIL-10, es importante para inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias . La proteína cmvIL-10 tiene un 27% de identidad con la hIL-10 y solo un residuo conservado de los nueve aminoácidos que componen el sitio funcional para la inhibición de la síntesis de citocinas en la hIL-10. Sin embargo, hay mucha similitud en las funciones de la hIL-10 y la cmvIL-10. Se ha demostrado que ambas regulan negativamente el IFN-γ , la IL-1α , el GM-CSF , la IL-6 y el TNF-α , que son todas citocinas proinflamatorias. También se ha demostrado que desempeñan un papel en la regulación negativa del MHC I y el MHC II y en la regulación positiva del HLA-G (MHC I no clásico). Estos dos eventos permiten la evasión inmunitaria al suprimir la respuesta inmunitaria mediada por células y la respuesta de las células asesinas naturales , respectivamente. Las similitudes entre hIL-10 y cmvIL-10 pueden explicarse por el hecho de que hIL-10 y cmvIL-10 utilizan el mismo receptor de superficie celular, el receptor hIL-10. Una diferencia en la función de hIL-10 y cmvIL-10 es que hIL-10 hace que las células mononucleares de sangre periférica ( PBMC ) humanas aumenten y disminuyan su proliferación, mientras que cmvIL-10 solo causa una disminución en la proliferación de PBMC. Esto indica que cmvIL-10 puede carecer de los efectos estimulantes que hIL-10 tiene sobre estas células. [18]
Se descubrió que cmvIL-10 funciona a través de la fosforilación de la proteína Stat3 . Originalmente se pensó que esta fosforilación era el resultado de la vía JAK-STAT . Sin embargo, a pesar de la evidencia de que JAK efectivamente fosforila Stat3, su inhibición no tiene una influencia significativa en la inhibición de la síntesis de citocinas. También se descubrió que otra proteína, PI3K , fosforila Stat3. La inhibición de PI3K, a diferencia de la inhibición de JAK, tuvo un impacto significativo en la síntesis de citocinas. La diferencia entre PI3K y JAK en la fosforilación de Stat3 es que PI3K fosforila Stat3 en el residuo S727 mientras que JAK fosforila Stat3 en el residuo Y705. Esta diferencia en las posiciones de fosforilación parece ser el factor clave en la activación de Stat3 que conduce a la inhibición de la síntesis de citocinas proinflamatorias. De hecho, cuando se agrega un inhibidor de PI3K a las células, los niveles de síntesis de citocinas se restauran significativamente. El hecho de que los niveles de citocinas no se restablezcan por completo indica que existe otra vía activada por cmvIL-10 que inhibe la síntesis del sistema de citocinas. El mecanismo propuesto es que cmvIL-10 activa PI3K, que a su vez activa PKB (Akt). PKB puede entonces activar mTOR , que puede dirigirse a Stat3 para la fosforilación en el residuo S727. [19]
Otra de las muchas formas en que los virus del herpes evaden el sistema inmunológico es mediante la regulación negativa de MHC I y MHC II . Esto se observa en casi todos los herpesvirus humanos. La regulación negativa de MHC I y MHC II puede producirse por muchos mecanismos diferentes, la mayoría de los cuales provocan la ausencia del MHC en la superficie celular. Como se ha comentado anteriormente, una forma es mediante un homólogo de quimiocina viral, como IL-10. Otro mecanismo para regular negativamente los MHC es codificar proteínas virales que retienen el MHC recién formado en el retículo endoplasmático (RE). El MHC no puede alcanzar la superficie celular y, por tanto, no puede activar la respuesta de las células T. Los MHC también pueden ser objeto de destrucción en el proteasoma o el lisosoma . La proteína TAP del RE también desempeña un papel en la regulación negativa del MHC. Las proteínas virales inhiben la TAP impidiendo que el MHC recoja un péptido antigénico viral. Esto impide el plegamiento adecuado del MHC y, por tanto, el MHC no llega a la superficie celular. [20]
A continuación se presentan los nueve virus distintos de esta familia que se sabe que causan enfermedades en los seres humanos. [21] [22] [23]
Además de los herpesvirus considerados endémicos en humanos, algunos virus asociados principalmente a animales pueden infectar a los humanos. Se trata de infecciones zoonóticas :
En virología animal , los herpesvirus más conocidos pertenecen a la subfamilia Alphaherpesvirinae . La investigación sobre el virus de la pseudorrabia (PrV), el agente causante de la enfermedad de Aujeszky en cerdos, ha sido pionera en el control de enfermedades animales con vacunas modificadas genéticamente. El PrV se estudia ahora ampliamente como modelo para los procesos básicos durante la infección por herpesvirus lítico y para desentrañar los mecanismos moleculares del neurotropismo del herpesvirus, mientras que el herpesvirus bovino 1 , el agente causante de la rinotraqueítis infecciosa bovina y la vulvovaginitis pustulosa , se analiza para dilucidar los mecanismos moleculares de latencia. El virus de la laringotraqueítis infecciosa aviar es filogenéticamente distante de estos dos virus y sirve para subrayar la similitud y diversidad dentro de Alphaherpesvirinae . [2] [3]
Actualmente se están realizando investigaciones sobre diversos efectos secundarios o afecciones concomitantes relacionados con los virus del herpes, entre ellos:
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