stringtranslate.com

HLA-G

El antígeno de histocompatibilidad HLA-G, clase I, G , también conocido como antígeno leucocitario humano G ( HLA-G ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HLA-G . [5]

La HLA-G pertenece a los parálogos de la cadena pesada de la clase I no clásica de HLA . Las proteínas HLA I clásicas se encuentran en todas las células nucleadas y expresan péptidos en su surco de unión de péptidos. Pueden expresar péptidos "propios" cuando la célula está sana, así como péptidos extraños cuando la célula está infectada por un parásito o cáncer. La HLA-G es una proteína no clásica y cumple una función diferente a la de las moléculas clásicas de la clase I de HLA, pero aún expresa un péptido de nueve aminoácidos en su surco de unión de péptidos. [6] El tercer y el noveno aminoácido en la secuencia de péptidos sirven como residuos de anclaje y, por lo tanto, se conservan en todos los péptidos a los que se une la HLA-G.

Estructura

Esta molécula de clase I es un heterodímero que consta de una cadena pesada y una cadena ligera ( beta-2 microglobulina ). La cadena pesada está anclada en la membrana. HLA-G está codificada por 88 alelos. [7] La ​​cadena pesada tiene aproximadamente 45 kDa y su gen contiene 8 exones. El exón uno codifica el péptido líder, los exones 2 y 3 codifican el dominio alfa1 y alfa2, que se unen al péptido, el exón 4 codifica el dominio alfa3, el exón 5 codifica la región transmembrana y el exón 6 codifica la cola citoplasmática. [5] Los exones 7 y 8 no se traducen debido a un codón de terminación presente en el exón 6. [8]

El HLA-G puede expresarse en al menos siete isoformas mediante splicing alternativo, llamadas HLA-G1, HLA-G2,..., HLA-G7. [6] [9] La proteína puede estar unida a la membrana y ser soluble. HLA-G1 a G4 están unidas a la membrana y HLA-G5 a G7 son solubles. [6] HLA-G1 y HLA-G5 son las isoformas más estudiadas debido a la mayor disponibilidad de anticuerpos dirigidos a ellas. HLA-G puede presentar una variedad más estrecha de péptidos que sus homólogos clásicos de clase I de HLA debido a que tiene un polimorfismo más limitado.

Función

En el cuerpo humano

El HLA-G es un importante punto de control inmunológico, lo que significa que regula negativamente la respuesta del sistema inmunológico. [9] El HLA-G soluble se puede encontrar en la saliva, el líquido ascítico, el plasma, el timo, el plasma seminal, el líquido cefalorraquídeo y en placentas de primer y segundo término. [10] El HLA-G unido a la membrana se encuentra predominantemente en las células del trofoblasto en la placenta, pero también se encuentra en el timo, la córnea, los eritroblastos y las células madre mesenquimales. [7] Puede estar regulado positivamente en los cánceres. [9] Los péptidos están conectados al HLA-G por el complejo de carga de péptidos en el retículo endoplásmico. [6]

Embarazo

El HLA-G desempeña un papel en la tolerancia inmunitaria durante el embarazo , ya que se expresa en la placenta por las células del trofoblasto extravelloso (EVT), mientras que los genes clásicos del MHC de clase I ( HLA-A y HLA-B ) no lo son. [6] [11] Como el HLA-G se identificó por primera vez en muestras de placenta, muchos estudios han evaluado su papel en los trastornos del embarazo, como la preeclampsia y la pérdida recurrente del embarazo. [12] Su regulación negativa está relacionada con la regulación negativa de HLA-A y -B que da como resultado la protección de las respuestas de las células T citotóxicas , pero en teoría daría como resultado una respuesta propia faltante por parte de las células asesinas naturales . El HLA-G es un ligando para el receptor inhibidor de células asesinas naturales (NK) KIR2DL4 y, por lo tanto, la expresión de este HLA por el trofoblasto lo defiende contra la muerte mediada por células NK. [13]

La presencia de HLA-G soluble (sHLA-G) en embriones se asocia con mejores tasas de embarazo . Para optimizar las tasas de embarazo, existe evidencia significativa de que un sistema de puntuación morfológica es la mejor estrategia para la selección de embriones. [14] Sin embargo, la presencia de HLA-G soluble podría considerarse como un segundo parámetro si se debe hacer una elección entre embriones de calidad morfológicamente igual. [14]

Infecciones parasitarias

Se ha demostrado que el HLA-G modula la respuesta del cuerpo a las enfermedades parasitarias. Estudios recientes han sugerido un vínculo entre el HLA-G y P. falciparum , que es una de las cepas de malaria más peligrosas. [7] En mujeres embarazadas, P. falciparum puede infectar la placenta, causando bajo peso al nacer y otras complicaciones. Los altos niveles de HLA-G soluble se han relacionado con mayores instancias de bajo peso al nacer. También existe un vínculo entre la expresión de HLA-G y la tripanosomiasis africana humana (HAT). [7] Las personas con niveles más altos de HLA-G soluble tienen más probabilidades de ser diagnosticadas con la enfermedad. También puede haber diferencias genéticas que impulsen la instancia y la gravedad de la HAT, ya que algunos polimorfismos de un solo nucleótido se han asociado con niveles más altos de HAT. También existe un efecto en las infecciones por toxoplasmosis en mujeres embarazadas, donde el HLA-G se regula positivamente para proteger al feto de la inflamación. [7] El tratamiento de células con IL-10 produce una regulación negativa de HLA-G, lo que podría ser una vía de tratamiento en casos en los que se produce demasiado HLA-G. Las personas con infecciones por leishmaniasis visceral también presentan niveles más elevados de HLA-G soluble, lo que puede deberse a una estrategia de Leishmania para evadir el sistema inmunitario. [7]

Cáncer

Se ha demostrado que el HLA-G está asociado con el escape tumoral en los cánceres, porque hace que el sistema inmunológico no preste atención a las células cancerosas. Debido a que se regula positivamente en las células cancerosas, podría servir como un objetivo potencial para la inmunoterapia. [9] Los anticuerpos monoclonales que se unen al HLA-G se han utilizado con éxito contra los cánceres como parte de una estrategia para inhibir los puntos de control inmunológico. [6] El HLA-G tiene una utilidad potencial como marcador tumoral debido al gran aumento de HLA-G en muchos cánceres, incluido el cáncer de mama, el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón. [10] El aumento de la expresión de HLA-G se ha asociado con el potencial metastásico de las células tumorales. [15]

Alergia

El HLA-G está relacionado con las respuestas alergénicas en el organismo. Los niveles de HLA-G soluble son más altos en el suero de las personas con rinitis alérgica o fiebre del heno. [16] Además, los polimorfismos de un solo nucleótido en el HLA-G se han relacionado con una mayor probabilidad de padecer asma. Se encontraron células papilares que expresaban HLA-G en pacientes con dermatitis atópica . [16]

Interacciones

Se ha demostrado que HLA-G interactúa con CD8A . [17] [18] Cuando está en su forma soluble, HLA-G interactúa con el transcrito similar a Ig 2 (ILT2), un receptor de leucocitos. Cuando está unido a la membrana, interactúa con el transcrito similar a Ig 4 (ILT4). [6] [7] El HLA-G soluble puede unirse a KIR2DL4, que a menudo se encuentra en la superficie de las células asesinas naturales . La identidad del péptido presentado por HLA-G no está relacionada con la unión de HLA con KIR2DL4, ILT2 o ILT4. [6] Debido a que HLA-G interactúa con los receptores utilizando una variedad de sus dominios, se necesitan múltiples anticuerpos para inhibir todas sus funciones.

Tanto ILT2 como ILT4 causan señalización intracelular negativa. [7] En monocitos , la unión a los receptores ILT2 o ILT4 causa la inhibición de la toxicidad mediada por monocitos/ macrófagos . En células dendríticas , la unión a ambos receptores puede impedir que las células dendríticas maduren y prevenir la activación de las células T. [7] Además, HLA-G puede interactuar con los receptores ILT4 en la superficie de los neutrófilos para inhibir la fagocitosis . En las células asesinas naturales, HLA-G se une al receptor ILT2 para inhibir la secreción de IFN-γ , una citocina que puede activar los macrófagos y estimular las células asesinas naturales y los neutrófilos. [7] HLA-G se une a ILT2 en las células B para provocar la inhibición de la proliferación de células B, la diferenciación y la secreción de anticuerpos . Se une a ILT2 en las células T para regular negativamente la expresión de quimiocinas de células T. La expresión de citocinas de las células T imita la de las células TH2 . HLA-G provoca apoptosis en las células T CD8+ . [6] En conjunto, estos efectos sirven para disminuir la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico.

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000233095, ENSG00000237216, ENSG00000276051, ENSG00000204632, ENSG00000235346, ENSG00000235680, ENSG00000206506 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000230413, ENSG00000233095, ENSG00000237216, ENSG00000276051, ENSG00000204632, ENSG00000235346, ENSG00000235680, ENSG00000206506 – Ensembl Mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000016206 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Gen Entrez: HLA-G Antígeno de histocompatibilidad HLA-G, clase I, G".
  6. ^ abcdefghi Attia JV, Dessens CE, van de Water R, Houvast RD, Kuppen PJ, Krijgsman D (noviembre de 2020). "Las características moleculares y funcionales de HLA-G y la interacción con sus receptores: ¿dónde intervenir en la inmunoterapia contra el cáncer?". Revista internacional de ciencias moleculares . 21 (22): 8678. doi : 10.3390/ijms21228678 . PMC 7698525 . PMID  33213057. 
  7. ^ abcdefghij Zhuang B, Shang J, Yao Y (2021). "HLA-G: un mediador importante de la inmunotolerancia materno-fetal". Frontiers in Immunology . 12 : 744324. doi : 10.3389/fimmu.2021.744324 . PMC 8586502 . PMID  34777357. 
  8. ^ Castelli EC, Mendes-Junior CT, Veiga-Castelli LC, Roger M, Moreau P, Donadi EA (noviembre de 2011). "Un estudio exhaustivo de los sitios polimórficos a lo largo del gen HLA-G: implicación para la regulación y evolución de los genes". Biología molecular y evolución . 28 (11): 3069–3086. doi : 10.1093/molbev/msr138 . PMID  21622995.
  9. ^ abcd Loustau M, Anna F, Dréan R, Lecomte M, Langlade-Demoyen P, Caumartin J (2020). "Neoexpresión HLA-G en tumores". Fronteras en Inmunología . 11 : 1685. doi : 10.3389/fimmu.2020.01685 . PMC 7456902 . PMID  32922387. 
  10. ^ ab Li P, Wang N, Zhang Y, Wang C, Du L (2021). "Vesículas extracelulares portadoras de HLA-G/sHLA-G y HLA-G en cánceres: posible papel como biomarcadores". Frontiers in Immunology . 12 : 791535. doi : 10.3389/fimmu.2021.791535 . PMC 8636042 . PMID  34868081. 
  11. ^ Jay Iams; Creasy, Robert K.; Resnik, Robert; Robert Reznik (2004). Medicina materno-fetal. Filadelfia: WB Saunders Co. págs. 31–32. ISBN 978-0-7216-0004-8.
  12. ^ Michita RT, Zambra FM, Fraga LR, Sanseverino MT, Callegari-Jacques SM, Vianna P, Chies JA (octubre de 2016). "Un tira y afloja entre la tolerancia y el rechazo: nueva evidencia de la influencia de los haplotipos HLA-G 3'UTR en la pérdida recurrente del embarazo". Inmunología humana . 77 (10): 892–897. doi :10.1016/j.humimm.2016.07.004. PMID  27397898.
  13. ^ Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (marzo de 2010). "Revisión: papel funcional de las células asesinas naturales uterinas (uNK) en la decidua del embarazo temprano en humanos". Placenta . 31 (Supl): S87–S92. doi :10.1016/j.placenta.2009.12.022. PMID  20061017.
  14. ^ ab Rebmann V, Switala M, Eue I, Grosse-Wilde H (julio de 2010). "HLA-G soluble es un factor independiente para la predicción del resultado del embarazo después de la TRA: un estudio multicéntrico alemán". Human Reproduction . 25 (7): 1691–1698. doi : 10.1093/humrep/deq120 . PMID  20488801.
  15. ^ Bassey-Archibong BI, Rajendra Chokshi C, Aghaei N, Kieliszek AM, Tatari N, McKenna D, et al. (febrero de 2023). "Un eje HLA-G/SPAG9/STAT3 promueve metástasis cerebrales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 120 (8): e2205247120. Código Bib : 2023PNAS..12005247B. doi :10.1073/pnas.2205247120. PMC 9974476 . PMID  36780531. 
  16. ^ ab Negrini S, Contini P, Murdaca G, Puppo F (2022). "HLA-G en alergia: ¿juega un papel inmunorregulador?". Frontiers in Immunology . 12 : 789684. doi : 10.3389/fimmu.2021.789684 . PMC 8784385 . PMID  35082780. 
  17. ^ Gao GF, Willcox BE, Wyer JR, Boulter JM, O'Callaghan CA, Maenaka K, et al. (mayo de 2000). "Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I clásicas y no clásicas exhiben diferencias conformacionales sutiles que afectan la unión a CD8alphaalpha". The Journal of Biological Chemistry . 275 (20): 15232–15238. doi : 10.1074/jbc.275.20.15232 . PMID  10809759.
  18. ^ Sanders SK, Giblin PA, Kavathas P (septiembre de 1991). "Adhesión célula-célula mediada por CD8 y el antígeno leucocitario de histocompatibilidad humano G, una molécula no clásica de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad en citotrofoblastos". The Journal of Experimental Medicine . 174 (3): 737–740. doi :10.1084/jem.174.3.737. PMC 2118947 . PMID  1908512. 

Lectura adicional