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EIF4E

EIF4E con 7MetGTP
4EBP (rojo) unido a las hélices alfa (cian) de eIF4E.

El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E , también conocido como eIF4E , es una proteína que en humanos está codificada por el gen EIF4E . [5] [6]

Estructura y función

La mayoría de los ARNm de células eucariotas están bloqueados en sus extremos 5' con la estructura de cinco puntas de 7- metilguanosina , m7GpppX (donde X es cualquier nucleótido). Esta estructura está involucrada en varios procesos celulares, incluida la eficiencia traduccional mejorada, el empalme, la estabilidad del ARNm y la exportación nuclear de ARN. eIF4E es un factor de iniciación de la traducción eucariótica involucrado en dirigir los ribosomas a la estructura de la tapa de los ARNm, así como a otros pasos en el metabolismo del ARN que requieren la unión de la tapa. Es un polipéptido de 24 kD que existe como forma libre y como parte del complejo de preiniciación eIF4F . [7] Muchos ARNm celulares requieren eIF4E para poder traducirse en proteínas. Algunos consideran que el polipéptido eIF4E es el componente limitante de la velocidad del aparato de traducción eucariótico y está involucrado en el paso de unión del ARNm-ribosoma de la síntesis de proteínas eucarióticas.

Las otras subunidades de eIF4F son un polipéptido de 47 kD, denominado eIF4A , [8] que posee actividades ATPasa y ARN helicasa , y un polipéptido de andamiaje de 220 kD, eIF4G . [9] [10] [11]

Algunos virus cortan eIF4G de tal manera que se elimina el sitio de unión de eIF4E y el virus puede traducir sus proteínas sin eIF4E. Además, algunas proteínas celulares, las más notables son las proteínas de choque térmico, no requieren eIF4E para ser traducidas. Tanto los virus como las proteínas celulares logran esto a través de un sitio de entrada al ribosoma interno en el ARN o mediante otros mecanismos de traducción del ARN, como los que pasan por eIF3d. [12] [13]

eIF4E desempeña funciones fuera de la traducción y otras proteínas de unión a caperuza pueden participar en la traducción dependiente de caperuza de una manera independiente de eIF4E, incluidos factores como eIF3D, eIF3I, PARN y el complejo de unión a caperuza nuclear CBC. [14] [15] [12] [16] [17] [13] [18] Muchos de estos parecen depender tanto de características específicas de las transcripciones como del contexto celular.

eIF4E se encuentra en el núcleo de muchos tipos de células de mamíferos, así como en otras especies, incluidas levaduras, drosophila y humanos. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] eIF4E se encuentra en cuerpos nucleares, un subconjunto de los cuales se colocaliza con cuerpos nucleares de PML, y eIF4E se encuentra además de manera difusa en partes del nucleoplasma en mamíferos. [23] [21] [24] [25] [27] [28] [26] En el núcleo, eIF4E desempeña funciones bien definidas en la exportación de ARN seleccionados, lo que contribuye a sus fenotipos oncogénicos. [29] [21] [24] [25] [27] [28] [30] [31] [32] [33] Esto se basa en la capacidad de eIF4E para unirse a la tapa m 7 G de ARN y la presencia de el elemento de sensibilidad eIF4E de 50 nucleótidos (4ESE) en la 3'UTR de transcripciones sensibles; aunque también pueden influir otros elementos. Esta forma de exportación se basa en la ruta CRM1/XPO1. [21] [24] [27] [34] [35] [26] Se ha demostrado que el eIF4E nuclear desempeña otras funciones en el procesamiento de ARN, incluida la protección de m 7 G, la poliadenilación alternativa y el empalme. [36] [37] [38]

El aumento de la acumulación nuclear de eIF4E, así como el aumento de la exportación de ARN dependiente de eIF4E, la limitación de m 7 G y el empalme de transcripciones seleccionadas es característico de las muestras de pacientes con AML con alto contenido de eIF4E. [25] [30] [38] [37] Los ARN se seleccionan en función de códigos de USUARIO, o elementos que actúan en cis, dentro de sus ARN para niveles específicos de procesamiento de ARN; por tanto, no todas las transcripciones son sensibles a todos los niveles de regulación (incluida la traducción). [35] [39] [18] Para su función de exportación de ARN, eIF4E se une directamente a la proteína repetida pentatricopéptido rica en leucina (LRPPRC), que se une directamente a la superficie dorsal de eIF4E y simultáneamente al ARN 4ESE, actuando así como una plataforma para el ensamblaje de el complejo de exportación de ARN. [26] [35] El modelo actual es que LRPPRC se une a CRM1/XPO1 para acoplarse al poro nuclear y transportar el ARN 4ESE al citoplasma. [28] [26] [35] En total, las funciones nucleares de eIF4E pueden tener impactos potentes en el proteoma, lo que permite a eIF4E reescribir el mensaje y aumentar la producción de proteínas basándose en una mayor acumulación en el citoplasma debido a aumento de la exportación, así como un mayor número de ribosomas por transcripción en algunos casos. Sus múltiples funciones en el procesamiento de ARN requieren su asociación de ARN a través de la tapa m7G y, por lo tanto, eIF4E puede considerarse una proteína cap-chaperona.

Regulación

Dado que eIF4E es un factor de iniciación de abundancia relativamente baja, eIF4E se puede controlar en múltiples niveles. [40] [18] La regulación de eIF4E se puede lograr en los niveles de transcripción, fosforilación de estabilidad del ARN, localización subcelular y proteínas asociadas. [41]

a. Regulación de eIF4E por expresión genética y estabilidad del ARN.

Los mecanismos responsables de la regulación transcripcional de eIF4E no se comprenden del todo. Sin embargo, varios informes sugieren una correlación entre los niveles de myc y los niveles de ARNm de eIF4E durante el ciclo celular. [42] La base de esta relación se estableció además mediante la caracterización de dos sitios de unión a myc (repeticiones de la caja CACGTG E) en la región promotora del gen eIF4E. [43] Este motivo de secuencia se comparte con otros objetivos in vivo para myc y las mutaciones en las repeticiones de la caja E de eIF4E inactivaron la región promotora, disminuyendo así su expresión.

Estudios recientes han demostrado que los niveles de eIF4E pueden regularse a nivel transcripcional mediante NFkB y C/EBP. [44] [45] La transducción de células primarias de AML con IkB-SR resultó no solo en la reducción de los niveles de ARNm de eIF4E, sino también en la relocalización de la proteína eIF4E. [25] La estabilidad del ARNm de eIF4E también está regulada por las proteínas HuR y TIAR. [46] [47] Se ha observado amplificación del gen eIF4E en un subconjunto de muestras de cáncer de cabeza y cuello y de mama. [48]

b. Regulación de eIF4E por fosforilación.

Estímulos como hormonas, factores de crecimiento y mitógenos que promueven la proliferación celular también mejoran las tasas de traducción al fosforilar eIF4E. [49] Aunque las tasas de fosforilación y traducción de eIF4E no siempre están correlacionadas, se observan patrones consistentes de fosforilación de eIF4E a lo largo del ciclo celular; en el que se observa una fosforilación baja durante las fases G 0 y M y en el que se observa una fosforilación alta durante las fases G 1 y S. [50] Esta evidencia está respaldada aún más por la estructura cristalina de eIF4E, que sugiere que la fosforilación en el residuo de serina 209 puede aumentar la afinidad de eIF4E por el ARNm protegido.

La fosforilación de eIF4E también está relacionada con su capacidad para suprimir la exportación de ARN y su potencial oncogénico, como se demostró por primera vez en líneas celulares. [51]

C. Regulación de eIF4E por proteínas asociadas

El ensamblaje del complejo eIF4F es inhibido por proteínas conocidas como proteínas de unión a eIF4E (4E-BP), que son pequeñas proteínas termoestables que bloquean la traducción dependiente de cap. [41] Las 4E-BP no fosforiladas interactúan fuertemente con eIF4E, impidiendo así la traducción; mientras que las 4E-BP fosforiladas se unen débilmente a eIF4E y, por lo tanto, no interfieren con el proceso de traducción. [52] Además, la unión de las 4E-BP inhibe la fosforilación de Ser209 en eIF4E. [53] Es de destacar que 4E-BP1 se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma, lo que indica que probablemente también module las funciones nucleares de eIF4E de eIF4E. [54] Un estudio reciente demostró que 4E-BP3 regulaba la exportación núcleocitoplasmática de ARNm dependiente de eIF4E. [55] También hay muchos reguladores citoplasmáticos de eIF4E que se unen al mismo sitio que 4E-BP1.

Se han encontrado muchas otras proteínas asociadas que pueden estimular o reprimir la actividad de eIF4E, como proteínas que contienen homeodominio, incluidas HoxA9, Hex/PRH, Hox 11, Bicoid, Emx-2 y Engrailed 2. [56] [24] [57] [58] [59] Mientras que HoxA9 promueve las actividades de exportación y traducción de ARNm de eIF4E, Hex/PRH inhibe las funciones nucleares de eIF4E. [25] [60] [61] La ARN helicasa DDX3 se une directamente a eIF4E, modula la traducción y tiene funciones potenciales en los cuerpos P y la exportación de ARNm. [62] [26]

Los dominios RING también se unen a eIF4E. La proteína de leucemia promielocítica PML es un potente supresor tanto de la exportación de ARN nuclear como de las actividades oncogénicas de eIF4E, mediante el cual el dominio RING de PML se une directamente a eIF4E en su superficie dorsal, suprimiendo la actividad oncogénica de eIF4E; y además, un subconjunto de cuerpos nucleares PML y eIF4E co-localizan. [63] [21] [64] [23] [24] [28] Los complejos ARN-eIF4E nunca se observan en cuerpos de PML, lo que coincide con la observación de que la PML suprime la función de unión de la tapa m7G de eIF4E. [21] [64] [28] Los estudios estructurales muestran que una proteína del dedo RING del arenavirus relacionada, la proteína Z de la fiebre de Lassa, puede unirse de manera similar a eIF4E en la superficie dorsal. [64] [65] [66]

La entrada nuclear de eIF4E está mediada por sus interacciones directas con Importin 8, donde Importin 8 se asocia con el sitio de unión de la tapa m7G de eIF4E. [32] De hecho, la reducción de los niveles de Importina 8 reduce el potencial oncogénico de las células que sobreexpresan eIF4E y su función de exportación de ARN. La importina 8 se une al sitio de unión de la tapa de eIF4E y compite con el exceso de análogos de la tapa m 7 G, como se observa por RMN. eIF4E también estimula la exportación de ARN de Importin 8, produciendo así más proteína Importin 8. Puede haber importinas adicionales que desempeñen esta función según el tipo de célula. Aunque un estudio inicial sugirió que la proteína transportadora 4E-T de eIF4E (eIF4ENIF1) facilitaba la entrada nuclear, estudios posteriores demostraron que este factor altera la localización de eIF4E en los cuerpos de procesamiento citoplasmáticos (cuerpos P) y reprime la traducción. [67]

Se descubrió que la proteína viral del potyvirus ligada al genoma (VPg) se une directamente a eIF4E en su sitio de unión a la tapa. VPg está vinculado covalentemente a su ARN genómico y esta interacción permite que VPg actúe como una "capa". [68] [69] [16] [70] El VPg del potyvirus no tiene secuencia ni homología estructural con otros VPg como los del poliovirus. In vitro, los conjugados de VPg-ARN se tradujeron con una eficacia similar a los ARN protegidos con m 7 G, lo que indica que VPg se une a eIF4E y activa la maquinaria de traducción; mientras que la VPg libre (en ausencia de ARN conjugado) compite con éxito por todas las actividades dependientes de cap de eIF4E en la célula inhibiendo la traducción y la exportación de ARN. [70]

d. Regulación de la localización celular eIF4E.

Varios factores que regulan las funciones de eIF4E también modulan la localización subcelular de eIF4E. Por ejemplo, la sobreexpresión de PRH/Hex conduce a la retención citoplasmática de eIF4E y, por tanto, a la pérdida de su actividad de exportación de ARNm y a la supresión de la transformación. [24] La sobreexpresión de PML conduce al secuestro de eIF4E en cuerpos nucleares con PML y a la disminución de los cuerpos nucleares de eIF4E que contienen ARN, lo que se correlaciona con la exportación reprimida de ARNm dependiente de eIF4E y puede modularse mediante estrés. [21] [23] [25] La sobreexpresión de LRPPRC reduce la co-localización de eIF4E con PML en el núcleo y conduce a una mayor actividad de exportación de ARNm de eIF4E. Como se mencionó anteriormente, Importin 8 lleva eIF4E al núcleo y su sobreexpresión estimula la exportación de ARN y las actividades de transformación oncogénica de eIF4E en líneas celulares. La transducción de células primarias de AML con IkB-SR resultó no solo en la reducción de los niveles de ARNm de eIF4E, sino también en la relocalización de la proteína eIF4E. [25]

El papel de eIF4E en el cáncer

El papel de eIF4E en el cáncer se estableció después de que Lazaris-Karatzas et al. hizo el descubrimiento de que la sobreexpresión de eIF4E provoca una transformación tumorigénica de los fibroblastos. [71] Desde esta observación inicial, numerosos grupos han recapitulado estos resultados en diferentes líneas celulares. [72] Como resultado, la actividad de eIF4E está implicada en varios cánceres, incluidos los de mama, pulmón y próstata. De hecho, el perfil transcripcional de tumores humanos metastásicos ha revelado una firma metabólica distinta en la que se sabe que eIF4E está constantemente regulado positivamente. [73]

Los niveles de eIF4E aumentan en muchos cánceres, incluida la leucemia mieloide aguda (LMA), el mieloma múltiple, la LLA infantil, el linfoma difuso de células B grandes, el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer de cabeza y cuello y su elevación generalmente se correlaciona con un mal pronóstico. [30] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] En muchos de estos cánceres, como la AML, eIF4E está enriquecido en los núcleos y se encuentra que varias de las actividades de eIF4E están elevadas en la fase primaria. muestras de pacientes, incluido el recubrimiento, el empalme, la exportación de ARN y la traducción.

En los primeros ensayos clínicos dirigidos a eIF4E, se utilizó el antiguo fármaco antiviral ribavirina como competidor de la capa m7G que tenía una actividad sustancial en líneas celulares cancerosas y modelos animales asociados con eIF4E desregulado. [81] [82] [75] [31] [ 83] [84] [85] [78] [86] [87] [88] [89] [90] [80] En el primer ensayo dirigido a eIF4E , se demostró que la monoterapia con ribavirina inhibe la actividad de eIF4E, lo que conduce a respuestas clínicas objetivas que incluyen remisiones completas en pacientes con leucemia mieloide aguda. [30] Curiosamente, la relocalización de eIF4E desde el núcleo al citoplasma se correlacionó con remisiones clínicas indicativas de la relevancia de sus actividades nucleares para la progresión de la enfermedad. [30] Los ensayos posteriores con ribavirina en la LMA en combinación con fármacos antileucémicos mostraron nuevamente respuestas clínicas objetivas que incluyen remisiones y focalización molecular de eIF4E. [76] [91]  Las respuestas clínicas se correlacionaron con la reducción del eIF4E nuclear y la recaída clínica con la reaparición del eIF4E nuclear y su actividad de exportación de ARN en estos estudios de AML. Otros estudios que utilizaron ribavirina en combinación mostraron resultados prometedores similares en el cáncer de cabeza y cuello. [79] La ribavirina afecta todas las actividades de eIF4E examinadas hasta la fecha (empalme, limitación, exportación y traducción de ARN). Por lo tanto, eIF4E ha sido terapéuticamente objetivo con éxito en humanos; sin embargo, la resistencia a los medicamentos a la ribavirina es un problema emergente para el control de enfermedades a largo plazo. [84] [76] [91]

eIF4E también ha sido atacado por oligonucleótidos antisentido que eran muy potentes en modelos murinos de cáncer de próstata, [92] pero en ensayos de monoterapia en humanos no proporcionó beneficio clínico probablemente debido a la ineficiencia de reducir los niveles de eIF4E en humanos en comparación con ratones. [93] También existe un inhibidor alostérico de eIF4E que se une entre el sitio de unión de la tapa y la superficie dorsal que se usa experimentalmente. [94]

FMRP reprime la traducción mediante el enlace EIF4E

La proteína de retraso mental X frágil ( FMR1 ) actúa para regular la traducción de ARNm específicos a través de su unión a eIF4E. FMRP actúa uniéndose a CYFIP1 , que se une directamente a eIF4e en un dominio que es estructuralmente similar a los que se encuentran en 4E-BP, incluidos EIF4EBP3, EIF4EBP1 y EIF4EBP2. El complejo FMRP/CYFIP1 se une de tal manera que evita la interacción eIF4E-eIF4G, que es necesaria para que se produzca la traducción . La interacción FMRP/CYFIP1/eIF4E se ve reforzada por la presencia de ARNm . En particular, el ARN BC1 permite una interacción óptima entre FMRP y CYFIP1. [95] El ARN-BC1 es un ARNm dendrítico no traducible , que se une a FMRP para permitir su asociación con un ARNm objetivo específico. BC1 puede funcionar para regular las interacciones de FMRP y ARNm en las sinapsis mediante el reclutamiento de FMRP en el ARNm apropiado. [96]

Además, FMRP puede reclutar CYFIP1 en ARNm específicos para reprimir la traducción. El inhibidor traslacional FMRP-CYFIP1 está regulado por la estimulación de neurona (s). El aumento de la estimulación sináptica resultó en la disociación de eIF4E y CYFIP1, lo que permitió el inicio de la traducción. [95]

Interacciones

Se ha demostrado que EIF4E interactúa con:

. Otros interactuantes directos: PML; [21] [64] proteína Z de arenavirus; [64] [63] [65] [66] Importación 8; [32] proteína VPg del potyvirus, [70] LRPPRC, [35] [26] RNMT [117] y otros.

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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