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Everolimus

Everolimus , vendido bajo la marca Afinitor entre otras, es un medicamento utilizado como inmunosupresor para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos [10] y como terapia dirigida en el tratamiento del cáncer de células renales y otros tumores. [11]

Este compuesto también tiene un uso en tecnologías de stents liberadores de fármacos cardiovasculares para inhibir la reestenosis . [ cita médica necesaria ]

Es el derivado 40- O -(2-hidroxietil) del sirolimus y funciona de manera similar al sirolimus como inhibidor de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR). [12]

Se comercializa por Novartis bajo los nombres comerciales Zortress (EE.UU.) y Certican (Unión Europea y otros países) en medicina de trasplantes, y como Afinitor (tumores generales) y Votubia (tumores como resultado del complejo de esclerosis tuberosa (TSC)) en oncología. [ cita requerida ]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] Está disponible como medicamento genérico . [14]

Usos médicos

Everolimus está aprobado para diversas afecciones:

Servicio Nacional de Salud del Reino Unido

El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra ha sido criticado por los retrasos en la decisión sobre una política para la prescripción de everolimus en el tratamiento de la esclerosis tuberosa . 20 médicos enviaron una carta a la junta en apoyo de la Asociación de Esclerosis Tuberosa, una organización benéfica, diciendo que "alrededor de 32 pacientes con necesidades críticas, cuyos médicos creen que el tratamiento con everolimus es su mejor o única opción, no tienen esperanza de acceder a la financiación. La mayoría ha estado esperando muchos meses. Aproximadamente la mitad de estos pacientes corren un riesgo inminente de un evento catastrófico (hemorragia renal o insuficiencia renal) con un alto riesgo de muerte evitable". [22] En mayo de 2015 se informó de que Luke Henry y Stephanie Rudwick, los padres de un niño que sufre de esclerosis tuberosa, estaban tratando de vender su casa en Brighton para recaudar 30.000 libras para pagar el tratamiento de su hija Bethany, que tiene tumores en el cerebro, los riñones y el hígado y sufre hasta 50 ataques epilépticos al día. [23]

Ensayos clínicos

En octubre de 2010 , se están realizando ensayos de fase III en cáncer gástrico , carcinoma hepatocelular y linfoma . [17] El uso experimental de everolimus en la enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria se informó en 2012. [24]

Los resultados provisionales del ensayo de fase III de 2011 mostraron que agregar Afinitor (everolimus) a la terapia con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia con exemestano sola. [25]

Un estudio publicado en 2012 muestra que la sensibilidad al everolimus varía entre pacientes en función de sus genomas tumorales. [26] Un grupo de pacientes con carcinoma metastásico avanzado de vejiga [27] tratados con everolimus reveló un único paciente que tuvo una respuesta completa al tratamiento con everolimus durante 26 meses. Los investigadores secuenciaron el genoma de este paciente y lo compararon con diferentes genomas de referencia y con los genomas de otros pacientes. Encontraron que las mutaciones en TSC1 llevaron a una duración prolongada de la respuesta al everolimus y a un aumento en el tiempo hasta la recurrencia del cáncer. El TSC1 mutado aparentemente había hecho que estos tumores fueran vulnerables al tratamiento con everolimus. [ cita médica requerida ]

Un ensayo clínico de fase IIa , aleatorizado y controlado con placebo sobre everolimus publicado en 2014 mostró que everolimus mejoraba la respuesta a una vacuna antigripal en un 20 % en voluntarios sanos de edad avanzada. [28] Un ensayo clínico de fase IIa, aleatorizado y controlado con placebo publicado en 2018 mostró que everolimus en combinación con dactolisib disminuyó la tasa de infecciones notificadas en una población de edad avanzada. [28]

Mecanismo

En comparación con el compuesto original rapamicina , everolimus es más soluble en agua. [29] En comparación con la rapamicina, everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1 , con poco impacto en el complejo mTORC2 . [30] Esto puede conducir a una hiperactivación de la quinasa AKT a través de la inhibición del ciclo de retroalimentación negativa mTORC1 , mientras que no inhibe la retroalimentación positiva mTORC2 a AKT. Esta elevación de AKT puede conducir a una supervivencia más prolongada en algunos tipos de células. [ cita médica necesaria ] Por lo tanto, everolimus tiene efectos importantes en el crecimiento celular, la proliferación celular y la supervivencia celular.

Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes del tumor y mejora la terapia de transferencia de células adoptivas . [31]

Además, se cree que mTORC2 desempeña un papel importante en el metabolismo de la glucosa y el sistema inmunológico, lo que sugiere que la inhibición selectiva de mTORC1 por fármacos como everolimus podría lograr muchos de los beneficios de la rapamicina sin la intolerancia a la glucosa y la inmunosupresión asociadas . [30]

Los genes TSC1 y TSC2 , implicados en la esclerosis tuberosa , actúan como genes supresores de tumores regulando la actividad de mTORC1. Por tanto, la pérdida o inactivación de uno de estos genes conduce a la activación de mTORC1. [32]

El everolimus se une a su receptor proteico FKBP12 , que interactúa directamente con mTORC1, inhibiendo su señalización descendente. Como consecuencia, los ARNm que codifican proteínas implicadas en el ciclo celular y en el proceso de glucólisis se ven afectados o alterados, y se inhibe el crecimiento tumoral. [32]

Reacciones adversas

En un ensayo en el que se utilizaron 10 mg/día en pacientes con tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar, se informó que "el tratamiento con everolimus se interrumpió debido a reacciones adversas en el 29 % de los pacientes y se requirió una reducción o un retraso de la dosis en el 70 % de los pacientes tratados con everolimus. Se produjeron reacciones adversas graves en el 42 % de los pacientes tratados con everolimus, entre ellas 3 eventos fatales (insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria y choque séptico). Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia mayor o igual al 30 %) fueron estomatitis, infecciones, diarrea, edema periférico, fatiga y exantema. Las anomalías sanguíneas más frecuentes encontradas (incidencia mayor o igual al 50 %) fueron anemia, hipercolesterolemia, linfopenia, elevación de la aspartato transaminasa (AST) e hiperglucemia en ayunas". [20]

Papel en el trasplante de corazón

El everolimus puede tener un papel en el trasplante cardíaco, ya que se ha demostrado que reduce la vasculopatía crónica del injerto en dichos trasplantes. También puede tener un papel similar al sirolimus en los trasplantes de riñón y otros trasplantes. [33]

Papel en el trasplante de hígado

Aunque el sirolimus había generado temores sobre el uso de inhibidores de m-TOR en receptores de trasplante de hígado, debido a la posible trombosis temprana de la arteria hepática y la pérdida del injerto, el uso de everolimus en el contexto del trasplante de hígado es prometedor. Jeng et al., [34] en su estudio de 43 pacientes, concluyó la seguridad de everolimus en la fase temprana después del trasplante de hígado de donante vivo. En su estudio, no se observó trombosis de la arteria hepática ni infección de la herida. Además, se correlacionó un posible papel de everolimus en la reducción de la recurrencia del carcinoma hepatocelular después del trasplante de hígado. Se demostró que un nivel mínimo objetivo de 3 ng/mL a los 3 meses era beneficioso en receptores con disfunción renal previa al trasplante. En su estudio, 6 de 9 pacientes con insuficiencia renal mostraron una recuperación significativa de la función renal, mientras que 3 mostraron un mayor deterioro, uno de los cuales requirió hemodiálisis. [35] Se observó un impacto positivo en el carcinoma hepatocelular (CHC) cuando se utilizó everolimus como inmunosupresión primaria a partir de la primera semana después de la cirugía de trasplante de hígado de donante vivo (LDLT). [36]

Uso en stents vasculares

El everolimus se utiliza en stents coronarios liberadores de fármacos como inmunosupresor para prevenir la reestenosis . Abbott Vascular produce un stent liberador de everolimus (EES) llamado Xience Alpine. Utiliza la plataforma de stents de cromo-cobalto Multi-Link Vision y everolimus de Novartis. El producto está ampliamente disponible en todo el mundo, incluidos los EE. UU., la Unión Europea y los países de Asia-Pacífico (APAC). Boston Scientific también comercializa EESes, y sus ofertas más recientes son Promus Elite y Synergy. [ cita requerida ]

Uso en el envejecimiento

La inhibición de mTOR , el objetivo molecular del everolimus, extiende la vida útil de organismos modelo, incluidos los ratones [37] y se ha sugerido que la inhibición de mTOR es una terapia antienvejecimiento. Everolimus se utilizó en un ensayo clínico de Novartis y se demostró que el tratamiento a corto plazo mejora la respuesta a la vacuna contra la gripe en los ancianos, posiblemente al revertir la inmunosenescencia [38] . El tratamiento con everolimus en ratones produce efectos secundarios metabólicos reducidos en comparación con el sirolimus [30] .

Referencias

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Lectura adicional