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Etacstil

Etacstil (nombres de código de desarrollo GW-5638 , DPC974 ) es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) combinado , no esteroide, activo por vía oral , que se desarrolló para el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo . [1] [2] [3] Se demostró que supera la resistencia a los antiestrógenos ( tamoxifeno , inhibidor de la aromatasa , fulvestrant ) en el cáncer de mama al alterar la forma del receptor de estrógeno, exhibiendo así propiedades SERD. [4] [5] [6] [7] [8] Etacstil es un derivado del tamoxifeno y uno de los primeros fármacos en superar la resistencia al tamoxifeno. Es el predecesor de GW-7604, [3] [9] [10] del cual etacstil es un profármaco (GW-7604 es el metabolito 4-hidroxi de etacstil). [11] Esto es análogo al caso del tamoxifeno, que es un profármaco del afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno). [11]

Etacstil fue desarrollado a principios de la década de 1990 por la Universidad de Duke , Glaxo Wellcome y, más tarde, Dupont . [12] [13] En 2001, Bristol Myers-Squibb (BMS) adquirió Dupont y, por razones corporativas no científicas, cerró el ensayo y abandonó el lanzamiento de etacstil y su metabolito GW-7604. [6] [9] [12]

Después de muchos años de inactividad, un reciente resurgimiento del interés en los SERD ha llevado al desarrollo de brilanestrant , un análogo estructural de etacstil. [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ Kelloff GJ, Hawk ET, Sigman CC (17 de agosto de 2008). Quimioprevención del cáncer: Volumen 2: Estrategias para la quimioprevención del cáncer. Springer. ISBN 9781592597680.
  2. ^ "Perfil GW 5638". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  3. ^ ab Becnel LB, Darlington YF, Orechsner S, Easton-Marks J, Watkins CA, McOwiti A, et al. "GW ​​5638". Atlas de señalización del receptor nuclear . doi :10.1621/B4A9CIQ78V.
  4. ^ El antiestrógeno GW5638 induce un cambio estructural único en el ER. La importancia biológica de este cambio conformacional se reveló en estudios que demostraron que los explantos de tumores de mama resistentes al tamoxifeno no presentan resistencia cruzada al GW5638. Debido a estas propiedades, este fármaco se está desarrollando actualmente como un posible tratamiento terapéutico para los cánceres de mama resistentes al tamoxifeno. Connor CE, Norris JD, Broadwater G, Willson TM, Gottardis MM, Dewhirst MW, McDonnell DP (abril de 2001). "Evitar la resistencia al tamoxifeno en los cánceres de mama utilizando antiestrógenos que inducen cambios conformacionales únicos en el receptor de estrógeno". Cancer Research . 61 (7): 2917–2922. PMID  11306468.
  5. ^ "GW5638 altera de forma única la forma del receptor de estrógeno". Departamento Ben May de Investigación del Cáncer . Universidad de Chicago. 2015. Archivado desde el original el 10 de octubre de 2015.
  6. ^ ab "Un fármaco similar al tamoxifeno sugiere nuevas formas de bloquear selectivamente el estrógeno". The University of Chicago Medical Center . 12 de mayo de 2005. Archivado desde el original el 27 de marzo de 2018. Consultado el 25 de octubre de 2016 .
  7. ^ Dardes RC, O'Regan RM, Gajdos C, Robinson SP, Bentrem D, De Los Reyes A, Jordan VC (junio de 2002). "Efectos de un nuevo antiestrógeno clínicamente relevante (GW5638) relacionado con el tamoxifeno en el crecimiento del cáncer de mama y endometrio in vivo". Clinical Cancer Research . 8 (6): 1995–2001. PMID  12060645.
  8. ^ Tong S, Chen Q, Shan SQ, Dewhirst MW, Yuan F (2006). "Comparación cuantitativa de los efectos inhibidores de GW5638 y tamoxifeno sobre la angiogénesis en el ensayo de bolsillo corneal". Angiogénesis . 9 (2): 53–58. doi :10.1007/s10456-006-9029-x. PMID  16622786. S2CID  35414830.
  9. ^ abc Wardell SE, Nelson ER, Chao CA, Alley HM, McDonnell DP (octubre de 2015). "Evaluación de las actividades farmacológicas de RAD1901, un degradador selectivo del receptor de estrógeno". Cáncer relacionado con el sistema endocrino . 22 (5): 713–724. doi :10.1530/ERC-15-0287. PMC 4545300. PMID  26162914 . 
  10. ^ Bentrem D, Dardes R, Liu H, MacGregor-Schafer J, Zapf J, Jordan V (febrero de 2001). "Mecanismo de acción molecular en el receptor de estrógeno alfa de un nuevo antiestrógeno clínicamente relevante (GW7604) relacionado con el tamoxifeno". Endocrinología . 142 (2): 838–846. doi : 10.1210/endo.142.2.7932 . PMID  11159857.
  11. ^ ab Bentrem D, Dardes R, Liu H, MacGregor-Schafer J, Zapf J, Jordan V (febrero de 2001). "Mecanismo de acción molecular en el receptor de estrógeno alfa de un nuevo antiestrógeno clínicamente relevante (GW7604) relacionado con el tamoxifeno". Endocrinología . 142 (2): 838–846. doi : 10.1210/endo.142.2.7932 . PMID  11159857.
  12. ^ ab "El fármaco contra la osteoporosis, el bazedoxifeno, detiene el crecimiento de las células del cáncer de mama". Medical News Today . 17 de junio de 2013. Archivado desde el original el 8 de enero de 2014.
  13. ^ Willson TM, Henke BR, Momtahen TM, Charifson PS, Batchelor KW, Lubahn DB, et al. (mayo de 1994). "Ácido 3-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenil]acrílico: un estrógeno no esteroide con selectividad funcional para el hueso sobre el útero en ratas". Journal of Medicinal Chemistry . 37 (11): 1550–1552. doi :10.1021/jm00037a002. PMID  8201587.