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Esfingosina-1-fosfato

La esfingosina-1-fosfato ( S1P ) es un esfingolípido de señalización , también conocido como lisoesfingolípido. También se lo conoce como mediador lipídico bioactivo. Los esfingolípidos en general forman una clase de lípidos caracterizados por un aminoalcohol alifático particular, que es la esfingosina .

Producción

La S1P se forma a partir de la ceramida, [1] que está compuesta de una esfingosina y un ácido graso. La ceramidasa, una enzima presente principalmente en la membrana plasmática, convertirá la ceramida en esfingosina. [1] Luego, la esfingosina es fosforilada por las isoenzimas de la esfingosina quinasa (SK). [2] Hay dos isoenzimas mamíferas identificadas, SK1 y SK2 . [3] [4] [5] [6] Estas dos enzimas tienen una distribución tisular diferente. SK1 se expresa en gran medida en el bazo, el pulmón y los leucocitos, [3] mientras que SK2 se expresa en gran medida en el hígado y el riñón. [3] SK2 se encuentra principalmente en las mitocondrias, el núcleo y el retículo endoplasmático, mientras que SK1 se encuentra principalmente en el citoplasma y la membrana celular. [7] [8] [9]

Metabolismo y degradación

La S1P puede ser desfosforilada a esfingosina por las esfingosina fosfatasas y puede ser degradada irreversiblemente por una enzima, la esfingosina fosfato liasa.

Función

La S1P es un mediador lipídico transportado por la sangre, en particular en asociación con lipoproteínas como la lipoproteína de alta densidad (HDL). [10] Es menos abundante en los fluidos tisulares. Esto se conoce como gradiente de S1P, que parece tener importancia biológica en el tráfico de células inmunitarias.

Originalmente se pensaba que era un segundo mensajero intracelular, pero en 1998 se descubrió que era un ligando extracelular del receptor acoplado a proteína G S1PR1 . Ahora se sabe que los receptores de esfingosina-1-fosfato (receptores S1P) son miembros de la familia de receptores de lisofosfolípidos . Hasta la fecha se han descrito cinco. La mayoría de los efectos biológicos del S1P están mediados por la señalización a través de los receptores de la superficie celular.

Aunque la S1P es importante en todo el cuerpo humano, es un importante regulador de los sistemas vascular e inmunológico, orquestando cómo las células inmunes migran dentro de la pared arterial. [11] Además, podría ser relevante en la piel . En el sistema vascular, la S1P regula la angiogénesis, la estabilidad vascular y la permeabilidad. En el sistema inmunológico, ahora se reconoce como un importante regulador del tráfico de células T y B. La interacción de la S1P con su receptor S1PR1 es necesaria para la salida de células inmunes de los órganos linfoides (como el timo y los ganglios linfáticos) hacia los vasos linfáticos. Se ha demostrado que la inhibición de los receptores de la S1P es fundamental para la inmunomodulación. También se ha demostrado que la S1P suprime directamente la respuesta inmune mediada por TLR de las células T. [12]

Un equipo de investigación, dirigido por un científico del Weill Cornell Medical College, ha descubierto que los glóbulos rojos desempeñan una segunda función vital: la angiogénesis . Dado su papel en la creación de nuevos vasos sanguíneos, los científicos reconocen que la S1P es vital para la salud humana y un factor en algunas enfermedades, como el cáncer . Y aunque se sabe que la S1P se transmite por la sangre, nadie se había dado cuenta hasta este estudio de que la S1P es suministrada por los glóbulos rojos para controlar el crecimiento de los vasos sanguíneos.

Importancia clínica

Los niveles de S1P (en un rango de 5 a 40 μmol/L) se regulan al alza de 5 a 10 veces en la ascitis de pacientes con cáncer de ovario. La S1P en esta concentración fisiológica estimula la migración e invasión de células epiteliales de cáncer de ovario, pero inhibe la migración de células epiteliales de superficie ovárica normales. [13] La mayoría (más del 90%) de los cánceres de ovario surgen del epitelio del ovario. Por lo tanto, la S1P extracelular podría tener un papel importante en la progresión del cáncer al promover la migración de células epiteliales de cáncer de ovario.

La ozonización de la sangre humana está asociada con mayores concentraciones de S1P en el plasma. [14]

Además, la S1P modula la proliferación de células cutáneas, en particular de los queratinocitos [15], mientras que los fibroblastos no se ven afectados de esta manera, aparte del crecimiento y la diferenciación celular. Si bien la S1P suprime la proliferación epidérmica como lo hacen los glucocorticoides , se diferencia de ellos en que no reduce la proliferación de fibroblastos dérmicos. De hecho, la S1P incluso activa la producción de proteínas de la matriz extracelular derivadas de fibroblastos .

Como droga

Se ha demostrado que la administración de S1P protege a los ovocitos de los agentes quimioterapéuticos in vitro , [16] [17] [18] así como in vivo de las terapias quimioterapéuticas y de radiación. [16] [19] [20] [21] que de otra manera inducen la apoptosis de las células. S1P ha protegido a los xenoinjertos de tejido ovárico en modelos de ratón SCID de la atresia inducida por radiación . [21] En modelos animales estos ovocitos protegidos se han utilizado para producir crías vivas sanas. [19] [22] Las radioterapias y quimioterapias pueden causar apoptosis de los folículos ováricos , causando insuficiencia ovárica prematura , [23] y por eso S1P es de gran interés en la preservación de la fertilidad. [24] Sin embargo, su mecanismo de inhibición de la vía apoptótica de la esfingomielina también puede interferir con la acción de apoptosis de los fármacos de quimioterapia. [25]

Debido a su acción hiperproliferativa contra las células epidérmicas, la S1P se ha considerado un ingrediente farmacéutico activo para enfermedades hiperproliferativas de la piel, en particular, la psoriasis vulgar y el acné vulgar. [ cita requerida ]

Aunque la S1P es activa en concentraciones muy bajas, la biodisponibilidad del compuesto en la piel humana es un problema. Por lo tanto, se ha considerado inevitable una formulación tópica basada en portadores de fármacos específicos. [ cita requerida ]

Como objetivo farmacológico

Lpath Inc ha producido y optimizado un anticuerpo monoclonal anti-S1P (Sphingomab). Sphingomab puede absorber S1P del líquido extracelular, lo que reduce la concentración efectiva de S1P. [ cita requerida ]

El sonepcizumab es un anticuerpo monoclonal anti-S1P experimental que se ha sometido a un ensayo clínico de fase II para el carcinoma de células renales . [26] El sonepcizumab (LT1009) como ASONEP (para inyección intravenosa) se ha estudiado para tumores sólidos. [27] Como iSONEP, una formulación para inyección intravítrea, se ha estudiado para la degeneración macular relacionada con la edad . [28]

Receptor(es) S1P como objetivo farmacológico

Hay 5 tipos de receptor de esfingosina-1-fosfato .

Moduladores del receptor S1P

El fármaco fingolimod (FTY720), que agoniza el receptor S1P, [29] impide que los linfocitos autoinmunes se desplacen desde los órganos linfoides al sistema nervioso central. Se ha demostrado en ensayos clínicos de fase III que reduce las recaídas y mejora otros resultados en la esclerosis múltiple. [30] [31] Se ha demostrado que el S1P, así como el FTY720, tienen propiedades antiinflamatorias en concentraciones bajas y previenen las interacciones monocito:endotelial en la aorta, posiblemente a través del receptor S1P1. [32] [33] Se ha demostrado que el agonista del receptor S1P etrasimod induce la remisión en pacientes con colitis ulcerosa . [34]

ONO-4641 (un fármaco de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) es un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) que mantiene los linfocitos en los ganglios linfáticos y, por lo tanto, inhibe la infiltración de linfocitos en las lesiones. Por lo tanto, se espera que el compuesto sea un fármaco para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, que se considera una enfermedad intratable. [ cita requerida ]

Ozanimod es un agonista de los receptores S1P1 y S1P5. [35] y se ha estudiado para diversas formas de esclerosis múltiple . [36]

Véase también

Notas

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Referencias

Lectura adicional