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Esclerostina

La esclerostina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SOST . [5] Es una glicoproteína secretada con un dominio tipo nudo de cisteína C-terminal (CTCK) y una secuencia similar a la de la familia DAN (genes aberrativo seleccionados por cribado diferencial en neuroblastoma) de antagonistas de la proteína morfogenética ósea (BMP). La esclerostina es producida principalmente por el osteocito , pero también se expresa en otros tejidos, [6] y tiene efectos antianabólicos en la formación ósea. [7]

Estructura

La proteína esclerostina, con una longitud de 213 residuos, tiene una estructura secundaria que, según se ha determinado mediante RMN de proteínas, es de un 28 % de lámina beta (6 hebras; 32 residuos). [8]

Función

La esclerostina, el producto del gen SOST, ubicado en el cromosoma 17q12-q21 en humanos, [9] originalmente se creía que era un antagonista no clásico de la proteína morfogenética ósea (BMP). [10] Más recientemente, se ha identificado que la esclerostina se une a los receptores LRP5 / 6 e inhibe la vía de señalización de Wnt . [11] [12] La inhibición de la vía de Wnt conduce a una disminución de la formación ósea. [11] Aunque los mecanismos subyacentes no están claros, se cree que el antagonismo de la formación ósea inducida por BMP por la esclerostina está mediada por la señalización de Wnt, pero no por las vías de señalización de BMP. [13] [14] La esclerostina se expresa en osteocitos y algunos condrocitos e inhibe la formación ósea por osteoblastos . [15] [16] [17]

La producción de esclerostina por los osteocitos es inhibida por la hormona paratiroidea , [17] [18] la carga mecánica, [19] el estrógeno [20] y las citocinas, incluyendo la prostaglandina E 2 , [21] la oncostatina M , la cardiotrofina-1 y el factor inhibidor de la leucemia . [22] La producción de esclerostina es aumentada por la calcitonina . [23] Por lo tanto, la actividad de los osteoblastos es autorregulada por un sistema de retroalimentación negativa. [24]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen que codifica la proteína esclerostina se asocian con trastornos asociados con alta masa ósea, esclerosteosis y enfermedad de van Buchem . [9]

La enfermedad de van Buchem es una enfermedad esquelética autosómica recesiva que se caracteriza por el crecimiento excesivo de los huesos. [25] Se describió por primera vez en 1955 como "hiperostosis corticalis generalisata familiaris", pero se le dio el nombre actual en 1968. [25] [26] La formación ósea excesiva es más prominente en el cráneo, la mandíbula, la clavícula, las costillas y las diáfisis de los huesos largos y la formación ósea ocurre a lo largo de la vida. [25] Es una condición muy rara con alrededor de 30 casos conocidos en 2002. [25] En 1967, van Buchem caracterizó la enfermedad en 15 pacientes de origen holandés. [25] Los pacientes con esclerosteosis se distinguen de aquellos con enfermedad de van Buchem porque a menudo son más altos y tienen malformaciones en las manos. [27] A fines de la década de 1990, los científicos de la empresa Chiroscience y la Universidad de Ciudad del Cabo determinaron que una "mutación única" en el gen era responsable del trastorno. [28]

Anticuerpo de esclerostina

Se está desarrollando un anticuerpo para la esclerostina debido a la especificidad de la proteína para el hueso. [15] Su uso ha aumentado el crecimiento óseo en ensayos preclínicos en ratas y monos osteoporóticos. [29] [30] En un estudio de fase I , una dosis única de anticuerpo anti-esclerostina de Amgen ( Romosozumab ) aumentó la densidad ósea en la cadera y la columna en hombres sanos y mujeres posmenopáusicas y el fármaco fue bien tolerado. [31] En un ensayo de fase II, un año de tratamiento con anticuerpos en mujeres osteoporóticas aumentó la densidad ósea más que el tratamiento con bifosfonato y teriparatida ; tuvo efectos secundarios leves por inyección. [16] [32] Un ensayo de fase II de un anticuerpo humano monoclonal para la esclerostina de Eli Lilly tuvo efectos positivos en mujeres posmenopáusicas. Los tratamientos mensuales del anticuerpo durante un año aumentaron la densidad mineral ósea de la columna y la cadera en un 18 por ciento y un 6 por ciento, respectivamente, en comparación con el grupo placebo. [33] En un ensayo de fase III , un año de tratamiento con Romosozumab en mujeres posmenopáusicas redujo el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con el grupo placebo. También aumentó la densidad mineral ósea en la columna lumbar (13,3% frente a 0,0%), el cuello femoral (5,2% frente a -0,7%) y la cadera total (6,8% frente a 0,0%) en comparación con el grupo placebo. Los eventos adversos se equilibraron entre los grupos. [34] La esclerostina tiene importancia dentro del campo de la odontología [35] y se están desarrollando estrategias regenerativas que se dirigen a la esclerostina. [36] En abril de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el uso de Romosozumab en mujeres con un riesgo muy alto de fractura osteoporótica . [37] También se aprobó su uso en Japón [38] y la Unión Europea en 2019. [39]

Referencias

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Lectura adicional

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