La ergocriptina es una ergopeptina y uno de los alcaloides de la ergolina . Se aísla del cornezuelo o del caldo de fermentación y sirve como material de partida para la producción de bromocriptina . [1] Existen dos isómeros de ergocriptina, α-ergocriptina y β-ergocriptina . [2] La forma beta se diferencia de la forma alfa sólo en la posición de un solo grupo metilo , lo cual es consecuencia de la biosíntesis en la que el aminoácido proteinogénico leucina es reemplazado por isoleucina . La β-ergocriptina fue identificada por primera vez en 1967 por Albert Hofmann . [3] El cornezuelo de centeno de diferentes fuentes tiene diferentes proporciones de los dos isómeros. [4]
Las vías biosintéticas de la ergocriptina comienzan con la prenilación de L-triptófano en forma SN1 con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP). DMAPP se deriva del ácido mevalónico . Esta reacción está catalizada por una enzima preniltransferasa (Preniltransferasa 4-dimetilaliltriptófano sintasa) denominada FgaPT2 en Aspergillus fumigatus . [5] [6] Se ha informado sobre una estructura de rayos X de la preniltransferasa FgaPT2 y el triptófano, y se ha utilizado para proponer un mecanismo de tres pasos: (1) formación de carbocatión alílico ; (2) ataque nucleófilo del triptófano al carbocatión; (3) desprotonación para restaurar la aromaticidad y generar el producto, 4-dimetilaliltriptófano (DMAT). [6] Luego, DMAT se N-metila en el amino de la columna vertebral del triptófano con la enzima EasF, denominada FgaMT en A. fumigatus. S-adenosilmetionina (SAM) es la fuente de metilo. [7]
El siguiente paso en la biosíntesis de ergocriptina es la transformación de 4-dimetilalil abrina en chanoclavina-I. Se ha demostrado que las enzimas EasE y EasC (FgaOx1 y FgaCat en A. fumigatus, respectivamente) son necesarias para generar chanoclavina-I a partir de salmuera 4-DMA. [8] Los experimentos de mutación que alteraron estas enzimas detuvieron de forma independiente la vía en la salmuera. Esto indica que la cooperación entre EasE y EasC es necesaria.
Luego, la chanocalvina-I se oxida a aldehído de chanoclavina-I con la enzima EasD dependiente de NAD+ (FgaDH en A. fumigatus). El aldehído chanoclavina-I es un punto de ramificación que produce diferentes alcaloides del cornezuelo de centeno, según el hongo específico. En C. purpurea, el aldehído chanoclavina-I se convierte en argoclavina con EasA, conocida como la antigua enzima amarilla o FgaOx3. Este proceso se produce mediante la tautomerización de ceto-enol para facilitar la rotación alrededor de un enlace carbono-carbono, seguida de la tautomerización de regreso al aldehído y la condensación con la amina secundaria proximal. [6] [9] La especie de iminio creada por la ciclación luego se reduce a la amina terciaria, produciendo agroclavina.
Una enzima monooxigenasa citocromo P-450 cataliza una oxidación de dos electrones de agroclavna al alcohol primario correspondiente, elimoclavina. [10] Luego, la elimoclavina se oxida con cuatro electrones mediante una monooxigenasa P450 para dar ácido paspálico. Luego, el ácido paspálico sufre la isomerización del doble enlace carbono-carbono que está conjugado con el ácido, para dar ácido D-lisérgico.
El ácido lisérgico es un punto de ramificación en la biosíntesis de ergoamidas y ergopeptinas. En el camino hacia la ergocriptina, una ergopeptina, el tripéptido es instalado por una péptido sintasa no ribosomal (NRPS). Se ha demostrado que hay dos enzimas, las D-lisergilo péptido sintasas (LPS) 1 y 2, que son responsables de la conexión tripéptido con el ácido lisérgico. [11] No se conoce exactamente el momento de la oxidación de la valina a alcohol. Sin embargo, se especula que la oxidación se produce mientras está unido al NRPS LPS2. [12] La ergocriptina se encuentra en dos formas, que se diferencian en el aminoácido utilizado por el NRPS. La forma alfa contiene el aminoácido leucina, mientras que la forma beta utiliza el aminoácido isoleucina. [6]