La epileptogénesis es el proceso gradual por el cual un cerebro típico desarrolla epilepsia . [1] La epilepsia es una enfermedad crónica en la que se producen convulsiones . [2] Estos cambios en el cerebro ocasionalmente hacen que las neuronas se activen de manera anormal e hipersincrónica, conocida como convulsión . [3]
Las causas de la epilepsia se clasifican en general como genéticas, estructurales/metabólicas o desconocidas. [4] Cualquier cosa que cause epilepsia causa epileptogénesis, porque la epileptogénesis es el proceso de desarrollo de la epilepsia. Las causas estructurales de la epilepsia incluyen enfermedades neurodegenerativas , traumatismo craneoencefálico , accidente cerebrovascular , tumor cerebral , infecciones del sistema nervioso central y estado epiléptico (una convulsión prolongada o una serie de convulsiones que ocurren en rápida sucesión). [5]
Después de que se produce una lesión cerebral, suele haber un "período silencioso" o "latente" que dura meses o años en el que no se producen convulsiones; [6] El neurocirujano canadiense Wilder Penfield denominó este tiempo entre la lesión y la convulsión "un período silencioso de maduración extraña". [7] Durante este período latente, los cambios en la fisiología del cerebro dan lugar al desarrollo de la epilepsia. [6] Este proceso, durante el cual se forman redes neuronales hiperexcitables, se conoce como epileptogénesis. [6] Si los investigadores llegan a comprender mejor la epileptogénesis, el período latente puede permitir a los proveedores de atención médica interferir con el desarrollo de la epilepsia o reducir su gravedad. [6]
Los cambios que ocurren durante la epileptogénesis son poco conocidos, pero se cree que incluyen muerte celular, brotes axónicos, reorganización de redes neuronales, alteraciones en la liberación de neurotransmisores y neurogénesis . [5] Estos cambios hacen que las neuronas se vuelvan hiperexcitables y pueden provocar convulsiones espontáneas. [5]
Las regiones del cerebro que son altamente sensibles a las agresiones y pueden causar epileptogénesis incluyen estructuras del lóbulo temporal como el hipocampo , la amígdala y la corteza piriforme . [6]
Además de los procesos químicos, la estructura física de las neuronas del cerebro puede verse alterada. En la epilepsia adquirida , tanto en humanos como en modelos animales, se pierden neuronas piramidales y se forman nuevas sinapsis . [3]
La hiperexcitabilidad, un rasgo característico de la epileptogénesis en el que aumenta la probabilidad de que se activen las redes neuronales , puede deberse a la pérdida de neuronas inhibidoras, como las interneuronas GABAérgicas , que normalmente equilibrarían la excitabilidad de otras neuronas. [3] Los circuitos neuronales que son epilépticos son conocidos por ser hiperexcitables y por carecer del equilibrio normal de neuronas glutamatérgicas (las que suelen aumentar la excitación) y GABAérgicas (las que la disminuyen). [6] Además, los niveles de GABA y la sensibilidad de los receptores GABA A al neurotransmisor pueden disminuir, lo que resulta en una menor inhibición. [3]
Otro mecanismo propuesto para la epileptogénesis en el TCE es que el daño a la materia blanca causa hiperexcitabilidad al socavar efectivamente la corteza cerebral . [8]
Se cree que la activación de receptores bioquímicos en las superficies de las neuronas está involucrada en la epileptogénesis; estos incluyen el receptor de neurotrofina TrkB y tanto los receptores de glutamato ionotrópicos como los receptores de glutamato metabotrópicos (aquellos que están directamente vinculados a un canal iónico y aquellos que no, respectivamente). [2] Cada uno de estos tipos de receptores puede, cuando se activa, causar un aumento en la concentración de iones de calcio (Ca 2+ ) dentro del área de la célula en la que se encuentran los receptores, y este Ca 2+ puede activar enzimas como Src y Fyn que pueden conducir a la epileptogénesis. [2]
La liberación excesiva del neurotransmisor glutamato es ampliamente reconocida como una parte importante de la epileptogénesis poco después de una lesión cerebral , incluso en humanos. [6] La liberación excesiva de glutamato produce excitotoxicidad , en la que las neuronas se despolarizan excesivamente , las concentraciones intracelulares de Ca 2+ aumentan bruscamente y se produce daño celular o muerte. [6] La actividad glutamatérgica excesiva también es una característica de los circuitos neuronales después de que se ha desarrollado la epilepsia, pero el glutamato no parece desempeñar un papel importante en la epileptogénesis durante el período de latencia. [6] Otro factor de hiperexcitabilidad puede incluir una disminución de la concentración de Ca 2+ fuera de las células (es decir, en el espacio extracelular ) y una disminución de la actividad de la ATPasa en las células gliales . [3]
La alteración de la barrera hematoencefálica (BHE) ocurre con una alta prevalencia después de todas las lesiones cerebrales que pueden causar epilepsia posterior a una lesión, como un accidente cerebrovascular, una lesión cerebral traumática, una infección cerebral o un tumor cerebral. [9] Varios modelos experimentales han demostrado que la alteración de la BHE subyace a la epileptogénesis. [10] [11] Además, se ha demostrado que la albúmina , la proteína más frecuente en el suero , es el agente que se filtra de la sangre al parénquima cerebral en condiciones de alteración de la BHE e induce la epileptogénesis mediante la activación del receptor del factor de crecimiento transformante beta en los astrocitos . [12] [13] [14] Investigaciones adicionales expusieron que este proceso está mediado por un patrón inflamatorio único [13] [15] y la formación de sinapsis excitatorias . [16] La influencia patogénica también se atribuyó a la extravasación de otras sustancias transportadas por la sangre, como la hemosiderina o el hierro . [8] El hierro de la hemoglobina , una molécula de los glóbulos rojos, puede provocar la formación de radicales libres que dañan las membranas celulares ; Este proceso se ha relacionado con la epileptogénesis. [17]
Un objetivo principal de la investigación sobre la epilepsia es la identificación de terapias para interrumpir o revertir la epileptogénesis. Estudios principalmente en modelos animales han sugerido una amplia variedad de posibles estrategias antiepileptogénicas aunque, hasta la fecha, ninguna terapia de este tipo ha demostrado ser antiepileptogénica en ensayos clínicos. [18] Algunos fármacos anticonvulsivos , incluidos el levetiracetam y la etosuximida, han mostrado una actividad prometedora en modelos animales. Otras estrategias prometedoras son la inhibición de la señalización de la interleucina 1β por fármacos como VX-765 ; la modulación de la señalización de la esfingosina 1-fosfato por fármacos como fingolimod ; la activación de la diana mamífera de la rapamicina ( mTOR ) por fármacos como la rapamicina ; la hormona eritropoyetina ; y, paradójicamente, fármacos como el antagonista del receptor adrenérgico α2 atipamezol y el antagonista cannabinoide CB1 SR141716A ( rimonabant ) con actividad proexcitatoria. El descubrimiento del papel que desempeña la activación de TGF-beta en la epileptogénesis planteó la hipótesis de que el bloqueo de esta señalización puede prevenir la epileptogénesis. Se ha demostrado que el losartán , un fármaco de uso común para el tratamiento de la hipertensión, previene la epilepsia y facilita la curación de la BHE en modelos animales. Para probar el potencial de los agentes antiepileptogénicos (p. ej., el losartán) o de los fármacos que curan la BHE, es necesario disponer de biomarcadores para la selección de pacientes y el seguimiento del tratamiento. [19] Se ha demostrado que las imágenes de disrupción de la BHE pueden servir como biomarcadores de la epileptogénesis en modelos animales [20] y también se ha demostrado que patrones específicos de EEG predicen la epilepsia en varios modelos. [21]
Durante la mayor parte de la historia de la que existen registros escritos sobre el tema, probablemente se creyó en general que la epilepsia se producía mediante un proceso sobrenatural. [22] Incluso dentro de la profesión médica, no fue hasta el siglo XVIII que se abandonaron las ideas de la epileptogénesis como un fenómeno sobrenatural. [22] Sin embargo, las explicaciones biológicas también han existido desde hace mucho tiempo y, a veces, las explicaciones contenían elementos tanto biológicos como sobrenaturales. [22]
La epileptogénesis que ocurre en el cerebro humano ha sido modelada en una variedad de modelos animales y modelos de cultivo celular . [2] La epileptogénesis es poco conocida, [6] y una mayor comprensión del proceso puede ayudar a los investigadores a prevenir convulsiones, diagnosticar la epilepsia, [23] y desarrollar tratamientos para prevenirla. [2]
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