La enfermedad BENTA es un raro trastorno genético del sistema inmunológico . BENTA significa " expansión de células B con NF-κB y anergia de células T " y está causada por mutaciones heterocigotas de ganancia de función de la línea germinal en el gen CARD11 (consulte la entrada OMIM n.º 607210). Este trastorno se caracteriza por linfocitosis policlonal de células B que comienza en la infancia, esplenomegalia , linfadenopatía , inmunodeficiencia leve y mayor riesgo de linfoma . Los investigadores Andrew L. Snow y Michael J. Lenardo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. caracterizaron por primera vez la enfermedad BENTA en 2012. El laboratorio actual del Dr. Snow en la Universidad de Ciencias de la Salud de Servicios Uniformados ahora está activamente estudiando este trastorno. [1] [2]
Las personas con enfermedad BENTA tienen linfocitosis policlonal de células B (es decir, exceso de células B) que se desarrolla en la infancia, además de esplenomegalia y linfadenopatía . Los pacientes pueden tener IgM sérica baja y células T levemente anérgicas . Es probable que estas características contribuyan a la inmunodeficiencia leve que se observa en la enfermedad BENTA. Los pacientes generalmente son susceptibles a infecciones sinopulmonares y de oído recurrentes en la infancia, y pueden ser más susceptibles a ciertos virus, incluidos el virus de Epstein-Barr , el virus BK y el molusco contagioso . [1]
La enfermedad BENTA es causada por mutaciones de ganancia de función codificadas en la línea germinal en el gen CARD11 . Se trata de un gen de 138 kB que se asigna al cromosoma 7p22 con 26 exones que codifican una proteína de 1.154 aminoácidos. [3] [4] La proteína CARD11 (también conocida como CARMA1) es una proteína de andamiaje necesaria para la activación de NF-κB en los linfocitos B y T. Las mutaciones de ganancia de función impulsan la activación constitutiva de NF-κB en ambos tipos de células. La mayoría de las mutaciones se localizan dentro o justo aguas arriba del dominio en espiral (exones 4 a 9) de la proteína. Los fenotipos de los pacientes también sugieren que la diferenciación de las células B podría estar parcialmente alterada en la enfermedad BENTA, lo que contribuye a un bajo porcentaje de células B de memoria y de clase conmutada. [1] [2]
Las mutaciones de ganancia de función de la línea germinal en CARD11 manifiestan una enfermedad menos grave que las mutaciones de pérdida de función observadas en la deficiencia de CARD11 (OMIM #615206), una afección autosómica recesiva que se manifiesta en una inmunodeficiencia combinada grave . [1]
Las mutaciones de ganancia de función CARD11 asociadas con la enfermedad BENTA también pueden predisponer a los pacientes a la malignidad de las células B. Es importante destacar que el NF-κB hiperactivo se asocia frecuentemente con malignidad de células B y, específicamente, las mutaciones somáticas de ganancia de función CARD11 se observan con frecuencia en el linfoma difuso de células B grandes ( DLBCL ). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con BENTA presentan acumulación de células B policlonales sin evidencia de poblaciones oligoclonales o monoclonales (es decir, malignidad). Estas mutaciones no parecen estar asociadas con neoplasias malignas de células T. [2]
Este trastorno se hereda de forma autosómica dominante . Autosómica se refiere a que cada persona tiene dos alelos CARD11 , uno heredado de cada progenitor. Esto contrasta con los cromosomas ligados al sexo . Dominante significa que el alelo anormal domina al alelo normal correspondiente. Sólo una de las dos copias (alelos) de CARD11 necesita ser anormal para que una persona tenga la enfermedad BENTA. La enfermedad BENTA también puede surgir espontáneamente en un paciente como resultado de mutaciones de novo en CARD11, lo que significa que la mutación no fue heredada de los padres. En este caso, el paciente aún podría transmitir la mutación a sus hijos. [5]
Los hijos de un padre que porta una mutación CARD11 tienen un 50% de posibilidades de heredar la mutación. En una familia, el riesgo de que cada niño herede el alelo CARD11 mutado es independiente de si otros hermanos heredaron o no la mutación. Por ejemplo, si los primeros cuatro hijos de una familia tienen la mutación, el siguiente hijo tiene el mismo riesgo del 50% de heredar la mutación. Los niños que no heredan la mutación no desarrollarán la enfermedad BENTA ni la transmitirán a sus hijos. [5]
La mayoría de las células mononucleadas de sangre periférica de los pacientes son células B maduras policlonales vírgenes , con un aumento significativo en el número de células B transicionales e inmaduras (identificadas como CD10+). [6] Los porcentajes de células B de memoria y de cambio de clase circulantes son muy bajos, y los estudios in vitro muestran una diferenciación de células B y una secreción de inmunoglobulinas deficientes. La IgM sérica es baja en la mayoría de los pacientes, mientras que la IgG e IgA totales pueden estar en el extremo inferior de lo normal. "Los pacientes demuestran una producción defectuosa de anticuerpos contra vacunas basadas en polisacáridos independientes de células T ". Es posible que algunos pacientes no obtengan títulos de anticuerpos protectores contra otras vacunas, como las del sarampión y la varicela zoster . [2] [7]
Los recuentos de células T generalmente están dentro o justo por encima del rango normal. La estimulación in vitro de células T demuestra que tanto las células T CD4+ como las CD8+ responden menos de lo normal, lo que sugiere una anergia leve de las células T en los pacientes. [1]
Generalmente se puede descartar un diagnóstico de leucemia en estos pacientes basándose en la apariencia anodina de pequeños linfocitos en reposo en la sangre; sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar cualquier signo de expansión de células B monoclonales u oligoclonales porque puede haber un mayor riesgo de malignidad de células B. Específicamente, se informó que un paciente con enfermedad BENTA desarrolló leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) en la edad adulta. [1]
Actualmente existe una intervención terapéutica mínima disponible para la enfermedad BENTA. Los pacientes son monitoreados de cerca para detectar infecciones y signos de expansión de células B monoclonales u oligoclonales que podrían indicar malignidad de células B. Es poco probable que la esplenectomía reduzca la carga de células B; Los recuentos de células B de sangre periférica aumentaron significativamente en tres pacientes que se sometieron al procedimiento. Queda por determinar si los fármacos inmunosupresores , incluidos los fármacos que agotan las células B como el rituximab , podrían ser eficaces para tratar la enfermedad BENTA. [1]