stringtranslate.com

PTEN (gen)

Modelo de relleno espacial de la proteína PTEN (azul) complejada con ácido tartárico (marrón) [5]

El homólogo de fosfatasa y tensina ( PTEN ) es una fosfatasa en humanos y está codificada por el gen PTEN . [6] Las mutaciones de este gen son un paso en el desarrollo de muchos cánceres , específicamente glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de próstata. Se han identificado genes correspondientes a PTEN ( ortólogos ) [7] en la mayoría de los mamíferos para los que hay disponibles datos genómicos completos.

PTEN actúa como un gen supresor de tumores a través de la acción de su producto proteico fosfatasa . Esta fosfatasa está involucrada en la regulación del ciclo celular , impidiendo que las células crezcan y se dividan demasiado rápido. [8] Es un objetivo de muchos fármacos contra el cáncer.

La proteína codificada por este gen es una fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa . Contiene un dominio similar a la tensina , así como un dominio catalítico similar al de las fosfatasas tirosina proteicas de especificidad dual . A diferencia de la mayoría de las fosfatasas tirosina proteicas, esta proteína desfosforila preferentemente los sustratos de fosfoinosítidos . Regula negativamente los niveles intracelulares de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato en las células y funciona como un supresor tumoral al regular negativamente la vía de señalización Akt/PKB . [9]

Función

La proteína PTEN actúa como una fosfatasa para desfosforilar el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PtdIns (3,4,5) P 3 o PIP 3 ). PTEN cataliza específicamente la desfosforilación del fosfato 3` del anillo de inositol en PIP 3 , lo que da como resultado el producto bifosfato PIP 2 ( PtdIns(4,5)P2 ). Esta desfosforilación es importante porque da como resultado la inhibición de la vía de señalización de Akt , que desempeña un papel importante en la regulación de comportamientos celulares como el crecimiento celular, la supervivencia y la migración.

PTEN también tiene una actividad débil de fosfatasa de proteína , pero esta actividad también es crucial para su papel como supresor de tumores . La actividad de fosfatasa de proteína de PTEN puede estar involucrada en la regulación del ciclo celular , evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido. [8] Se han informado numerosos sustratos proteicos para PTEN, incluidos IRS1 [10] y Dishevelled . [11]

PTEN parece desempeñar un papel fundamental en la respuesta al daño del ADN y la reparación del daño del ADN , particularmente en la reparación de roturas de doble cadena y la reparación de escisión de nucleótidos. [12]

Estructura

La estructura del núcleo de PTEN (resuelta por cristalografía de rayos X , ver figura a la derecha [5] ) revela que consiste principalmente en un dominio de fosfatasa , y un dominio C2 : el dominio de fosfatasa contiene el sitio activo , que lleva a cabo la función enzimática de la proteína, mientras que el dominio C2 se une a la membrana fosfolipídica . Así, PTEN se une a la membrana a través de sus dominios de fosfatasa y C2, llevando el sitio activo al PIP 3 unido a la membrana para desfosforilarlo.

Los dos dominios de PTEN, un dominio de proteína tirosina fosfatasa y un dominio C2, se heredan juntos como una sola unidad y, por lo tanto, constituyen un superdominio, no solo en PTEN sino también en varias otras proteínas en hongos, plantas y animales, por ejemplo, las proteínas tensina y auxilina . [13]

El sitio activo de PTEN consta de tres bucles, el bucle TI, el bucle P y el bucle WPD, todos nombrados siguiendo la nomenclatura PTPB1. [5] Juntos forman un bolsillo inusualmente profundo y ancho que permite que PTEN aloje el voluminoso sustrato fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato . Se cree que el mecanismo de reacción de desfosforilación de PTEN procede a través de un intermediario fosfoenzima, con la formación de un enlace fosfodiéster en el sitio activo cisteína , C124.

No está presente en la estructura cristalina de PTEN una región no estructurada corta de 10 aminoácidos en el extremo N del dominio de la fosfatasa (desde los residuos 6 al 15), conocida como dominio de unión de PIP2 (PBD) o motivo de unión de PIP2 (PBM) [14] [15] [16] Esta región aumenta la afinidad de PTEN por la membrana plasmática al unirse al fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o posiblemente a cualquier lípido aniónico.

Tampoco está presente en la estructura cristalina la región C-terminal (CTR) intrínsecamente desordenada (que abarca los residuos 353-403). La CTR está constitutivamente fosforilada en varias posiciones que afectan varios aspectos de PTEN, incluida su capacidad para unirse a las membranas lipídicas y también actúa como proteína o fosfatasa lipídica. [17] [18]

Además, PTEN también puede expresarse como PTEN-L [19] (conocido como PTEN-Long o PTEN-α [20] ), una variante del sitio de inicio alternativo del iniciador de leucina , que agrega 173 aminoácidos adicionales al extremo N de PTEN. Aún no se conoce el papel exacto de esta extensión de 173 aminoácidos, ya sea que provoque que PTEN se secrete de la célula o que interactúe con las mitocondrias. Se ha predicho que la extensión N-terminal está en gran parte desordenada, [21] aunque hay evidencia de que hay cierta estructura en los últimos veinte aminoácidos de la extensión (más proximales a la metionina de inicio de PTEN). [18]

Importancia clínica

Cáncer

El PTEN es uno de los supresores tumorales que se pierden con mayor frecuencia en el cáncer humano; de hecho, se estima que hasta el 70 % de los hombres con cáncer de próstata han perdido una copia del gen PTEN en el momento del diagnóstico. [22] Varios estudios han encontrado una mayor frecuencia de pérdida de PTEN en tumores que son más visibles en exploraciones de diagnóstico como la mpMRI , lo que potencialmente refleja una mayor proliferación y densidad celular en estos tumores. [23]

Durante el desarrollo de un tumor, se producen mutaciones y deleciones de PTEN que inactivan su actividad enzimática, lo que conduce a un aumento de la proliferación celular y una reducción de la muerte celular. La inactivación genética frecuente de PTEN ocurre en el glioblastoma , el cáncer de endometrio y el cáncer de próstata ; y se encuentra una expresión reducida en muchos otros tipos de tumores, como el cáncer de pulmón y de mama. Además, la mutación de PTEN también causa una variedad de predisposiciones hereditarias al cáncer.

Neoplasia no cancerosa

Los investigadores han identificado más de 70 mutaciones en el gen PTEN en personas con síndrome de Cowden . [ cita requerida ] Estas mutaciones pueden ser cambios en una pequeña cantidad de pares de bases o, en algunos casos, deleciones de una gran cantidad de pares de bases. [ cita requerida ] La mayoría de estas mutaciones hacen que el gen PTEN produzca una proteína que no funciona correctamente o que no funciona en absoluto. La proteína defectuosa no puede detener la división celular ni enviar señales a las células anormales para que mueran, lo que puede provocar el crecimiento de tumores, en particular en la mama , la tiroides o el útero . [ 24 ]

Las mutaciones en el gen PTEN causan varios otros trastornos que, como el síndrome de Cowden, se caracterizan por el desarrollo de tumores no cancerosos llamados hamartomas . Estos trastornos incluyen el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y el síndrome similar a Proteus . En conjunto, los trastornos causados ​​por mutaciones de PTEN se denominan síndromes de tumor hamartoma PTEN o PHTS. Las mutaciones responsables de estos síndromes hacen que la proteína resultante no sea funcional o esté ausente. La proteína defectuosa permite que la célula se divida de forma descontrolada y evita que las células dañadas mueran, lo que puede conducir al crecimiento de tumores. [24]

Función cerebral y autismo

Se ha citado que los defectos del gen PTEN son una causa potencial de los trastornos del espectro autista . [25]

Cuando está defectuosa, la proteína PTEN interactúa con la proteína de un segundo gen conocido como Tp53 para reducir la producción de energía en las neuronas. Este estrés severo conduce a un aumento de los cambios dañinos en el ADN mitocondrial y a niveles anormales de producción de energía en el cerebelo y el hipocampo, regiones cerebrales fundamentales para el comportamiento social y la cognición. Cuando la proteína PTEN es insuficiente, su interacción con p53 desencadena deficiencias y defectos en otras proteínas que también se han encontrado en pacientes con discapacidades de aprendizaje , incluido el autismo . [25] Las personas con autismo y mutaciones de PTEN pueden tener macrocefalia (cabezas inusualmente grandes). [26]

Los pacientes con PTEN defectuoso pueden desarrollar lesiones de masa cerebelosa llamadas gangliocitomas displásicos o enfermedad de Lhermitte-Duclos . [24]

Regeneración celular

El fuerte vínculo de PTEN con la inhibición del crecimiento celular se está estudiando como un posible objetivo terapéutico en tejidos que tradicionalmente no se regeneran en animales maduros, como las neuronas centrales. Recientemente se ha demostrado [27] que los mutantes de deleción de PTEN permiten la regeneración nerviosa en ratones. [28] [29]

Como objetivo farmacológico

Inhibidores de PTEN

Los compuestos de bisperoxovanadio pueden tener un efecto neuroprotector después de una lesión del SNC. [30] El PTEN es inhibido por el sarcopoterio . [31]

PTEN es uno de los objetivos del oncomiR , MIRN21 . [32]

Líneas celulares

Las líneas celulares con mutaciones PTEN conocidas incluyen:

Interacciones

Se ha demostrado que PTEN interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000284792 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000171862, ENSG00000284792 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000013663 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Lee JO, Yang H, Georgescu MM, Di Cristofano A, Maehama T, Shi Y, et al. (octubre de 1999). "Estructura cristalina del supresor tumoral PTEN: implicaciones para su actividad de fosfatasa de fosfoinosítido y asociación con la membrana". Cell . 99 (3): 323–334. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81663-3 . PMID  10555148. S2CID  5624414.
  6. ^ Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, Yung WK, Lin H, Ligon AH, et al. (abril de 1997). "Identificación de un gen supresor de tumores candidato, MMAC1, en el cromosoma 10q23.3 que está mutado en múltiples cánceres avanzados". Nature Genetics . 15 (4): 356–362. doi :10.1038/ng0497-356. PMID  9090379. S2CID  41286105.
  7. ^ "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante de PTEN". Archivado desde el original el 27 de diciembre de 2016. Consultado el 2 de diciembre de 2009 .
  8. ^ ab Chu EC, Tarnawski AS (octubre de 2004). "Funciones reguladoras de PTEN en la supresión tumoral y la biología celular". Medical Science Monitor . 10 (10): RA235–RA241. PMID  15448614.
  9. ^ "Gen Entrez: homólogo de fosfatasa PTEN y tensina (mutado en múltiples cánceres avanzados 1)".
  10. ^ Shi Y, Wang J, Chandarlapaty S, Cross J, Thompson C, Rosen N, et al. (junio de 2014). "PTEN es una proteína tirosina fosfatasa para IRS1". Nature Structural & Molecular Biology . 21 (6): 522–527. doi :10.1038/nsmb.2828. PMC 4167033 . PMID  24814346. 
  11. ^ Shnitsar I, Bashkurov M, Masson GR, Ogunjimi AA, Mosessian S, Cabeza EA, et al. (septiembre de 2015). "PTEN regula los cilios a través de Dishevelled". Nature Communications . 6 : 8388. Bibcode :2015NatCo...6.8388S. doi :10.1038/ncomms9388. PMC 4598566 . PMID  26399523. 
  12. ^ Ming M, He YY (junio de 2012). "PTEN en la reparación del daño del ADN". Cancer Lett . 319 (2): 125–129. doi :10.1016/j.canlet.2012.01.003. PMC 3326178 . PMID  22266095. 
  13. ^ Haynie DT, Xue B (mayo de 2015). "Superdominios en la jerarquía de la estructura de proteínas: el caso de PTP-C2". Protein Science . 24 (5): 874–882. ​​doi :10.1002/pro.2664. PMC 4420535 . PMID  25694109. 
  14. ^ Campbell RB, Liu F, Ross AH (septiembre de 2003). "Activación alostérica de la fosfatasa PTEN por fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato". The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 33617–33620. doi : 10.1074/jbc.C300296200 . PMID  12857747.
  15. ^ Iijima M, Huang YE, Luo HR, Vazquez F, Devreotes PN (abril de 2004). "Un nuevo mecanismo de regulación de PTEN por su motivo de unión al fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato es fundamental para la quimiotaxis". The Journal of Biological Chemistry . 279 (16): 16606–16613. doi : 10.1074/jbc.M312098200 . PMID  14764604.
  16. ^ McConnachie G, Pass I, Walker SM, Downes CP (mayo de 2003). "Análisis cinético interfacial de la fosfatasa supresora de tumores, PTEN: evidencia de activación por fosfolípidos aniónicos". The Biochemical Journal . 371 (Pt 3): 947–955. doi :10.1042/BJ20021848. PMC 1223325 . PMID  12534371. 
  17. ^ Rahdar M, Inoue T, Meyer T, Zhang J, Vazquez F, Devreotes PN (enero de 2009). "Una interacción intramolecular dependiente de la fosforilación regula la asociación de membrana y la actividad del supresor tumoral PTEN". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (2): 480–485. Bibcode :2009PNAS..106..480R. doi : 10.1073/pnas.0811212106 . PMC 2626728 . PMID  19114656. 
  18. ^ ab Masson GR, Perisic O, Burke JE, Williams RL (enero de 2016). "Las colas intrínsecamente desordenadas de PTEN y PTEN-L tienen funciones distintas en la regulación de la especificidad del sustrato y la actividad de la membrana". The Biochemical Journal . 473 (2): 135–144. doi :10.1042/BJ20150931. PMC 4700475 . PMID  26527737. 
  19. ^ Hopkins BD, Fine B, Steinbach N, Dendy M, Rapp Z, Shaw J, et al. (julio de 2013). "Una fosfatasa PTEN secretada que entra en las células para alterar la señalización y la supervivencia". Science . 341 (6144): 399–402. Bibcode :2013Sci...341..399H. doi :10.1126/science.1234907. PMC 3935617 . PMID  23744781. 
  20. ^ Liang H, He S, Yang J, Jia X, Wang P, Chen X, et al. (mayo de 2014). "PTENα, una isoforma de PTEN traducida a través de la iniciación alternativa, regula la función mitocondrial y el metabolismo energético". Metabolismo celular . 19 (5): 836–848. doi :10.1016/j.cmet.2014.03.023. PMC 4097321 . PMID  24768297. 
  21. ^ Malaney P, Uversky VN, Davé V (noviembre de 2013). "La cola larga N de PTEN está intrínsecamente desordenada: mayor viabilidad para la terapia con PTEN". Molecular BioSystems . 9 (11): 2877–2888. doi :10.1039/c3mb70267g. PMID  24056727.
  22. ^ Chen Z, Trotman LC, Shaffer D, Lin HK, Dotan ZA, Niki M, et al. (agosto de 2005). "Función crucial de la senescencia celular dependiente de p53 en la supresión de la tumorigénesis deficiente en Pten". Nature . 436 (7051): 725–730. Bibcode :2005Natur.436..725C. doi :10.1038/nature03918. PMC 1939938 . PMID  16079851. 
  23. ^ Norris JM, Simpson BS, Parry MA, Allen C, Ball R, Freeman A, et al. (julio de 2020). "Panorama genético de la visibilidad del cáncer de próstata en imágenes por resonancia magnética multiparamétrica: una revisión sistemática y un análisis bioinformático". European Urology Open Science . 20 : 37–47. doi : 10.1016/j.euros.2020.06.006 . PMC 7497895 . PMID  33000006. 
  24. ^ abc Pilarski R, Eng C (mayo de 2004). "¿Podría el verdadero síndrome de Cowden ponerse de pie (de nuevo)? Ampliación de los espectros mutacionales y clínicos del síndrome del tumor hamartoma PTEN". Journal of Medical Genetics . 41 (5): 323–326. doi :10.1136/jmg.2004.018036. PMC 1735782 . PMID  15121767. 
  25. ^ ab Napoli E, Ross-Inta C, Wong S, Hung C, Fujisawa Y, Sakaguchi D, et al. (2012). "Disfunción mitocondrial en ratones con insuficiencia haploide de Pten con déficits sociales y comportamiento repetitivo: interacción entre Pten y p53". PLOS ONE . ​​7 (8): e42504. Bibcode :2012PLoSO...742504N. doi : 10.1371/journal.pone.0042504 . PMC 3416855 . PMID  22900024. 
  26. ^ Charney DS, Sklar PB, Nestler EJ, Buxbaum JD (2018). Neurobiología de las enfermedades mentales de Charney y Nestler. Oxford University Press. pág. 846. ISBN 9780190681425.
  27. ^ "Roedor de la semana: nervios regenerados tras lesión de médula espinal". The Los Angeles Times . 13 de agosto de 2010.
  28. ^ Liu K, Lu Y, Lee JK, Samara R, Willenberg R, Sears-Kraxberger I, et al. (septiembre de 2010). "La eliminación de PTEN mejora la capacidad regenerativa de las neuronas corticoespinales adultas". Nature Neuroscience . 13 (9): 1075–1081. doi :10.1038/nn.2603. PMC 2928871 . PMID  20694004. 
  29. ^ Leibinger M, Hilla AM, Andreadaki A, Fischer D (2019). "La señalización GSK3-CRMP2 media la regeneración axonal inducida por la inactivación de Pten". Communications Biology . 2 : 318. doi :10.1038/s42003-019-0524-1. PMC 6707209 . PMID  31453382. 
  30. ^ Walker CL, Walker MJ, Liu NK, Risberg EC, Gao X, Chen J, et al. (2012). "El bisperoxovanadio sistémico activa Akt/mTOR, reduce la autofagia y mejora la recuperación después de una lesión de la médula espinal cervical". PLOS ONE . ​​7 (1): e30012. Bibcode :2012PLoSO...730012W. doi : 10.1371/journal.pone.0030012 . PMC 3254642 . PMID  22253859. 
  31. ^ Rozenberg K, Smirin P, Sampson SR, Rosenzweig T (agosto de 2014). "Actividades de sensibilización a la insulina e insulina-mimética del extracto de Sarcopoterium spinosum". Revista de Etnofarmacología . 155 (1): 362–372. doi :10.1016/j.jep.2014.05.030. PMID  24882728.
  32. ^ Xiong B, Cheng Y, Ma L, Zhang C (2013). "MiR-21 regula el comportamiento biológico a través de la vía de señalización PTEN/PI-3 K/Akt en células de cáncer colorrectal humano". Revista Internacional de Oncología . 42 (1): 219–228. doi : 10.3892/ijo.2012.1707 . PMID  23174819.
  33. ^ ab Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, et al. (marzo de 1997). "PTEN, un gen putativo de la proteína tirosina fosfatasa mutado en el cáncer de cerebro, mama y próstata humano". Science . 275 (5308): 1943–1947. doi :10.1126/science.275.5308.1943. PMID  9072974. S2CID  23093929.
  34. ^ ab Miller SJ, Lou DY, Seldin DC, Lane WS, Neel BG (septiembre de 2002). "Identificación directa de los sitios de fosforilación de PTEN". FEBS Letters . 528 (1–3): 145–153. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03274-X . PMID  12297295. S2CID  1093672.
  35. ^ Wu Y, Dowbenko D, Spencer S, Laura R, Lee J, Gu Q, et al. (julio de 2000). "Interacción del supresor tumoral PTEN/MMAC con un dominio PDZ de MAGI3, una nueva guanilato quinasa asociada a la membrana". The Journal of Biological Chemistry . 275 (28): 21477–21485. doi : 10.1074/jbc.M909741199 . PMID  10748157.
  36. ^ Yu Z, Fotouhi-Ardakani N, Wu L, Maoui M, Wang S, Banville D, et al. (octubre de 2002). "PTEN se asocia con las partículas de la bóveda en las células HeLa". The Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 40247–40252. doi : 10.1074/jbc.M207608200 . PMID  12177006.
  37. ^ Wang X, Shi Y, Wang J, Huang G, Jiang X (septiembre de 2008). "Función crucial del extremo C de PTEN en la antagonización de la ubiquitinación y degradación de PTEN mediada por NEDD4-1". The Biochemical Journal . 414 (2): 221–229. doi :10.1042/BJ20080674. PMID  18498243.
  38. ^ Lin HK, Hu YC, Lee DK, Chang C (octubre de 2004). "Regulación de la señalización del receptor de andrógenos por el supresor tumoral PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10) a través de mecanismos distintos en células de cáncer de próstata". Endocrinología molecular . 18 (10): 2409–2423. doi : 10.1210/me.2004-0117 . PMID  15205473.
  39. ^ Freeman DJ, Li AG, Wei G, Li HH, Kertesz N, Lesche R, et al. (febrero de 2003). "El supresor tumoral PTEN regula los niveles y la actividad de la proteína p53 a través de mecanismos dependientes e independientes de la fosfatasa". Cancer Cell . 3 (2): 117–130. doi : 10.1016/S1535-6108(03)00021-7 . PMID  12620407.
  40. ^ Tamura M, Gu J, Danen EH, Takino T, Miyamoto S, Yamada KM (julio de 1999). "Interacciones de PTEN con la quinasa de adhesión focal y supresión de la vía de supervivencia celular dependiente de la matriz extracelular fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt". The Journal of Biological Chemistry . 274 (29): 20693–20703. doi : 10.1074/jbc.274.29.20693 . PMID  10400703.
  41. ^ Haier J, Nicolson GL (febrero de 2002). "PTEN regula la adhesión de células tumorales de células de carcinoma de colon en condiciones dinámicas de flujo de fluidos". Oncogene . 21 (9): 1450–1460. doi : 10.1038/sj.onc.1205213 . PMID  11857088.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


Lectura adicional

Enlaces externos