El virus del papiloma de Shope ( SPV ), también conocido como virus del papiloma del conejo de cola de algodón ( CRPV ) o Kappapapillomavirus 2 , es un virus del papiloma que infecta a ciertos lepóridos , causando carcinomas queratinosos parecidos a cuernos , típicamente en o cerca de la cabeza del animal. Los carcinomas pueden hacer metástasis o volverse lo suficientemente grandes como para interferir con la capacidad del huésped para comer, causando inanición. Richard E. Shope investigó los cuernos y descubrió el virus en 1933, un avance importante en el estudio de los oncovirus . El virus fue descubierto originalmente en conejos de cola de algodón en el Medio Oeste de los EE. UU. , pero también puede infectar a conejos matorraleros , liebres de cola negra , liebres con raquetas de nieve , conejos europeos [2] y conejos domésticos . [3]
En la década de 1930, los cazadores del noroeste de Iowa informaron que los conejos a los que disparaban tenían varias protuberancias en forma de "cuerno" en muchas partes de sus cuerpos, incluidas sus caras y cuellos. [4] El virus también es una posible fuente de mitos sobre el jackalope , un conejo con cuernos de antílope , y críptidos relacionados como el wolpertinger . Historias e ilustraciones de conejos con cuernos aparecen en tratados científicos que datan de muchos años atrás, como el Tableau encyclopédique et méthodique , de 1655. [5]
Los informes llevaron al investigador del cáncer Richard E. Shope a investigar, lo que culminó con el descubrimiento oficial del virus y su nombre en 1933. [6] Shope determinó que las protuberancias eran carcinomas queratinosos debido a la infección de CRPV. La investigación de Shope condujo al desarrollo del primer modelo mamífero de cáncer causado por un virus. Pudo aislar partículas de virus de tumores en animales capturados y usarlas para inocular conejos domésticos, que luego desarrollaron tumores similares. Esto ha contribuido a nuestra comprensión de los mecanismos fundamentales de la neoplasia , o la formación de un nuevo crecimiento anormal de tejido. [6] El virus fue secuenciado en 1984, mostrando similitudes de secuencia sustanciales con HPV1a . Se ha utilizado como modelo para los virus del papiloma humano tanto antes como después de este descubrimiento. El ejemplo más visible de este papel es la vacuna contra el VPH , que se desarrolló basándose en la investigación realizada utilizando el virus como modelo e incorporando la misma. De manera similar, se ha utilizado para investigar terapias antivirales. [7]
No existen datos específicos sobre el ciclo reproductivo de los papilomavirus. Las investigaciones no son concluyentes sobre qué regiones codificantes se expresan antes o después de la replicación del ADN viral. E1 es el marco de lectura abierto más grande , que es el conjunto de codones en el genoma que codifican proteínas, codificando una proteína de 602 bases. E1 es similar al dominio COOH-terminal del virus de los simios 40, desempeña un papel en la replicación del ADN viral manteniendo plásmidos dentro de una célula. CRPV y BPV1 se encuentran en la misma ubicación del genoma, lo que indica que los papilomavirus probablemente tienen métodos similares de replicación de sus genomas fuera de un cromosoma. Una diferencia notable entre los genomas de las cuatro cepas es que la proteína E6 es casi el doble de larga en el CRPV que en cualquiera de las otras cepas de papilomavirus. La proteína E6 es algo homóloga [ aclaración necesaria ] con una familia de síntesis de ATP que se encuentran en las mitocondrias del ganado. La homología es lo suficientemente significativa como para implicar una relación evolutiva entre E6 y la cadena beta de la familia de la ATP sintasa; sin embargo, no tienen la misma función o actividad enzimática. La proteína E2 se superpone con los marcos de lectura abiertos de E4 en los otros papilomavirus. Estas diferencias en las proteínas E2 probablemente determinan cuán oncogénico es un virus. La región no codificante tiene homologías con BPV1. Existen otras homologías, como el hecho de que todos los papilomavirus tienen secuencias repetidas en las partes no codificantes de sus genomas. CRPV tiene algunas repeticiones notables, algunas de hasta 32 pares de bases. Muchos pares aguas arriba de las ubicaciones de transcripción son homólogos con las secuencias promotoras de SV40. [8]
El ciclo de vida del virus del papiloma comienza con la multiplicación activa de las células en las células epiteliales de las capas basal y parabasal. La diferenciación de estas células es necesaria para que este virus complete su ciclo de vida. Las proteínas transformantes E6 y E7 inducen la fase S en las capas epiteliales inferiores. [9] Las proteínas de replicación viral E1 y E2 también son necesarias para formar el papiloma y mantener baja la replicación del genoma viral episomal. La amplificación del genoma se verá restringida hasta que las proteínas de replicación viral aumenten y se coexpresen varias proteínas virales. Las células infectadas en diferenciación viajan hacia la superficie epitelial durante la última etapa del ciclo viral. En las capas epiteliales superiores, la actividad promotora se altera durante la producción del virus. Se expresan las proteínas E4 y comienza la amplificación del ADN viral en las células diferenciadas. A continuación, se expresan las proteínas de la cápside viral L1 y L2 y los viriones infecciosos comienzan a ensamblarse. [10]
La expresión de la proteína E4 del virus del papiloma se correlaciona con el inicio de la amplificación del ADN viral. Mediante el uso de un genoma mutante del virus del papiloma del conejo de cola de algodón (SPV) incapaz de expresar la proteína viral E4, se ha demostrado que la E4 es necesaria para la etapa productiva del ciclo de vida del SPV en los conejos blancos y de cola de algodón de Nueva Zelanda. [9]
Las partículas virales se ensamblan en el epitelio superior. La cubierta icosaédrica del capsómero viral contiene un genoma de 8000 pares de bases, 360 copias de la proteína L1 y 12 copias de la proteína L2 en su interior. Las proteínas L2 se reúnen en las estructuras nucleares del cuerpo de la PML y reclutan proteínas L1 durante el ensamblaje del virus. Las proteínas L2 no son necesarias para el ensamblaje, pero es posible que aumenten el empaquetamiento y la infectividad. Se ha pensado que las proteínas de la cápside también se reúnen en los cuerpos de la PML durante el empaquetamiento. [9]
La transmisión del virus del papiloma requiere la liberación de la célula cutánea infectada en la superficie epitelial, ya que no son líticos. Son resistentes a la desecación, lo que mejora su capacidad de supervivencia durante la transferencia extracelular entre hospedadores. La liberación de escamas cornificadas de la superficie de las células epiteliales también puede contribuir a su supervivencia. La detección inmunitaria del virus en el hospedador también puede verse obstaculizada por la retención de antígenos hasta que el virus alcanza las células epiteliales superiores. [9]
Cuando Richard E. Shope comenzó su investigación sobre el VSP, se sabía poco sobre la transmisión natural de los vectores del virus y las interacciones del virus en sus huéspedes. En el entorno de laboratorio, Shope trabajó con el huésped natural del virus, el conejo de cola de algodón. [6] En particular, trabajó con los conejos de cola de algodón de Iowa y otros estados occidentales de los Estados Unidos. Trabajó con estas especies porque se descubrió que el VSP tenía un rango geográfico restringido y estaba confinado a las altas llanuras del oeste de los Estados Unidos. [6] Por lo tanto, la principal especie huésped del VSP es el conejo de cola de algodón del oeste de los Estados Unidos. Los conejos de cola de algodón en el laboratorio de Shope generalmente se infectaban con el virus a través de parásitos como las garrapatas de conejo. [6] Cuando se infectan con VSP, los huéspedes desarrollan papilomas en la piel con pelo, generalmente alrededor de la cara y el cuello. [6] Shope descubrió a través de su investigación que la transformación de las células epidérmicas del conejo por el VSP requiere la interacción con células mesenquimales. Además, se encontró que los tipos mesenquimales apoyan la transformación papilomatosa. [6] La investigación de Shope también investigó cómo las deficiencias o el exceso de vitamina A podrían afectar la susceptibilidad del huésped al SPV. Shope descubrió que las deficiencias de vitamina A no afectaban el crecimiento relativo de los papilomas, pero en los casos en que había excesos de vitamina A, los papilomas de Shope se inhibían. [6] Por lo tanto, cuando el SPV infecta a un huésped, la vitamina A juega un papel importante en las interacciones huésped/virus. [ cita requerida ]
El estudio de anticuerpos fluorescentes identificó las ubicaciones de los antígenos virales en los papilomas de conejos salvajes. Estaban presentes solo en el núcleo de las células de la capa queratohialina y queratinizada, y no más abajo en las células epiteliales proliferantes. En los conejos domésticos, los antígenos virales estaban presentes en cantidades mucho menores solo en las capas superficiales queratinizadas. La investigación propuso que el virus solo está presente en los núcleos de las células proliferantes durante el desarrollo temprano, que contienen una cantidad deficiente de proteínas y principalmente ácido nucleico. Las proteínas pueden ser inmunológicamente específicas para mantener su transmisibilidad, lo que lo convierte en un virus enmascarado. [11]
La mayoría de los virus del papiloma homólogos son en realidad CRPV y HPV1a. Esto se debe posiblemente a que ambos virus atacan la piel. Desde una perspectiva evolutiva, CRPV y HPV1a podrían haber divergido recientemente, o podrían haber convergido debido a su objetivo similar. CRPV es un miembro de los virus del papiloma, por lo que está relacionado con todos los virus de esta familia. [8]
La infección de las células foliculares de un conejo se produce a menudo en las orejas, la nariz, los párpados y el ano. La infección aparece primero como una zona roja e hinchada en la piel, seguida del desarrollo de verrugas de papiloma circulares y verrugas córneas queratinizadas. Aunque la transmisión entre conejos es alta, los tumores en sí no contienen el virus infeccioso. El 25% de las infecciones por papiloma se vuelven malignas y forman carcinoma de células escamosas . Las metástasis pueden formarse en los pulmones y los ganglios linfáticos y, si avanza más, puede desarrollarse en los riñones y el hígado. [2]
El papiloma del conejo muestra tropismo por el epitelio cutáneo. Las verrugas están formadas por hebras de tejido verticales casi homogéneas. Su coloración externa es típicamente negra o grisácea, y las secciones cortadas suelen ser blancas o blanco rosáceas con un centro similar a la carne. La coloración oscura se debe a la abundante melanina. Las verrugas están formadas por varios procesos epidérmicos apretados, ramificados y filiformes conectados por núcleos de tejido estrechos. Estas estructuras de crecimiento indican que el crecimiento se produce simultáneamente en varios centros diferentes, lo que hace que el tejido circundante se abulte por la presión lateral del crecimiento. El epitelio normal pasa abruptamente a una zona estrecha de capas epiteliales que se engrosan rápidamente, formadas por células que se multiplican rápidamente. [4]
Los conejos que se vuelven a infectar con el virus presentan inmunidad parcial o total y pueden transmitir el virus a otros conejos salvajes y de conejos salvajes a conejos domésticos. Sin embargo, una cepa doméstica no puede transmitirlo a otro conejo doméstico. [4]
Inmunológicamente, el virus de la papilomatosis no está relacionado con el fibroma o el mixoma en conejos. [4]
