La viroterapia es un tratamiento que utiliza biotecnología para convertir virus en agentes terapéuticos mediante la reprogramación de virus para tratar enfermedades. Hay tres ramas principales de la viroterapia: virus oncolíticos anticancerígenos , vectores virales para terapia génica e inmunoterapia viral . Estas ramas utilizan tres tipos diferentes de métodos de tratamiento: sobreexpresión genética, inactivación genética y administración de genes suicidas . La sobreexpresión genética agrega secuencias genéticas que compensan los niveles bajos o nulos de expresión genética necesaria. La inactivación genética utiliza métodos de ARN para silenciar o reducir la expresión de genes causantes de enfermedades. La administración de genes suicidas introduce secuencias genéticas que inducen una respuesta apoptótica en las células, generalmente para matar crecimientos cancerosos. [1] En un contexto ligeramente diferente, la viroterapia también puede referirse de manera más amplia al uso de virus para tratar ciertas afecciones médicas matando patógenos.
Chester M. Southam , investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center , fue pionero en el estudio de los virus como agentes potenciales para tratar el cáncer. [2]
La viroterapia oncolítica no es una idea nueva: ya a mediados de la década de 1950, los médicos notaron que los pacientes con cáncer que sufrían una infección viral no relacionada o que habían sido vacunados recientemente mostraban signos de mejoría; [3] esto se ha atribuido en gran medida a la producción de interferón y factores de necrosis tumoral en respuesta a la infección viral, pero se están diseñando virus oncolíticos que atacan y lisan selectivamente solo las células cancerosas. [ cita requerida ]
En las décadas de 1940 y 1950 se realizaron estudios en modelos animales para evaluar el uso de virus en el tratamiento de tumores . [4] En las décadas de 1940 y 1950 se iniciaron algunos de los primeros ensayos clínicos en humanos con virus oncolíticos. [5] [6]
Se cree que los virus oncolíticos logran sus objetivos mediante dos mecanismos: la eliminación selectiva de células tumorales y el reclutamiento del sistema inmunológico del huésped . [7] [8] Uno de los principales desafíos en el tratamiento del cáncer es encontrar tratamientos que se dirijan a las células tumorales mientras ignoran las células huésped no cancerosas. Los virus se eligen porque pueden dirigirse a receptores específicos expresados por células cancerosas que permiten la entrada del virus. Un ejemplo de esto es la orientación de CD46 en células de mieloma múltiple por el virus del sarampión . [9] La expresión de estos receptores a menudo aumenta en las células tumorales. [8] Los virus también pueden diseñarse para dirigirse a receptores específicos en células tumorales. [8] Una vez que los virus han ingresado a la célula tumoral, el rápido crecimiento y división de las células tumorales, así como la menor capacidad de las células tumorales para combatir los virus, los hacen ventajosos para la replicación viral en comparación con las células no tumorales. [7] [8] La replicación de los virus en las células tumorales hace que las células tumorales se lisen matándolas y también liberen una señal para activar el propio sistema inmunológico del huésped, superando la inmunosupresión . Esto se hace a través de la alteración del microambiente de las células tumorales que impide el reconocimiento por parte de las células inmunes del huésped. [8] Los antígenos tumorales y los patrones moleculares asociados al peligro también se liberan durante el proceso de lisis, lo que ayuda a reclutar células inmunes del huésped. [8] Actualmente, hay muchos virus que se utilizan y prueban, todos difieren en su capacidad para lisar células, activar el sistema inmunológico y transferir genes. [ cita requerida ]
En 2019, se han llevado a cabo más de 100 ensayos clínicos que analizan diferentes virus, cánceres, dosis, vías y administraciones. La mayor parte del trabajo se ha realizado con el virus del herpes, el adenovirus y el virus vaccinia, pero otros virus incluyen el virus del sarampión, el virus coxsackie, el virus de la polio, el virus de la enfermedad de Newcastle y más. [8] [10] Los métodos de administración probados incluyen intratumoral, intravenoso, intraperitoneal y más. [11] Los tipos de tumores que se están estudiando actualmente con virus oncolíticos incluyen tumores del sistema nervioso central, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y más. [10] La viroterapia oncolítica como monoterapia también se ha probado en combinación con otras terapias, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía y la inmunoterapia. [8] [10]
En 2015, la FDA aprobó la comercialización de talimogene laherparepvec , un virus del herpes modificado genéticamente, para tratar lesiones de melanoma que no se pueden operar; a partir de 2019, es el único virus oncolítico aprobado para uso clínico. Se inyecta directamente en la lesión. [12] A partir de 2016, no había evidencia de que prolongue la vida de las personas con melanoma o que prevenga la metástasis. [13] Se eliminaron dos genes del virus, uno que apaga las defensas de una célula individual y otro que ayuda al virus a evadir el sistema inmunológico, y se agregó un gen para GM-CSF humano . El medicamento funciona al replicarse en las células cancerosas, lo que hace que estallen; también fue diseñado para estimular una respuesta inmune, pero a partir de 2016, no había evidencia de esto. [14] [12] El fármaco fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. y fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. [15] Fue el primer virus oncolítico aprobado en Occidente. [14]
RIGVIR es un fármaco viroterapéutico que fue aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [16] Es el tipo salvaje ECHO-7, un miembro de la familia echovirus . [17] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en los años 1960 y 1970. [17] Los datos utilizados para registrar el fármaco en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para su uso en los EE. UU., Europa o Japón. [17] [18] En 2017 no había pruebas sólidas de que RIGVIR fuera un tratamiento eficaz contra el cáncer . [19] [20] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció el retiro del fármaco de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [21] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y había descubierto que la cantidad de virus ECHO-7 era mucho menor que la declarada por el fabricante. En marzo de 2019, se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [22]
Aunque los virus oncolíticos están diseñados para atacar específicamente a las células tumorales, siempre existe la posibilidad de que se produzcan efectos no deseados que provoquen síntomas que suelen estar asociados con ese virus. [7] El síntoma más común que se ha notificado ha sido el de síntomas similares a los de la gripe . El virus HSV utilizado como virus oncolítico ha conservado su gen de timidina quinasa nativo, lo que permite que se lo ataque con terapia antiviral en caso de que se produzcan efectos secundarios injustificados. [8]
Otros desafíos incluyen el desarrollo de un método óptimo de administración, ya sea directamente al sitio del tumor o por vía intravenosa, y que permita la acción en múltiples sitios. [8] Los ensayos clínicos incluyen el seguimiento de la replicación y propagación viral utilizando diversas técnicas de laboratorio para encontrar el tratamiento óptimo. [ cita requerida ]
Otro desafío importante con el uso de virus oncolíticos como terapia es evitar el sistema inmunológico natural del huésped, que evitará que el virus infecte las células tumorales. [7] [8] Una vez que el virus oncolítico se introduce en el sistema huésped, el sistema inmunológico de un huésped sano intentará naturalmente combatir el virus. Debido a esto, si menos virus puede llegar al sitio objetivo, puede reducir la eficacia del virus oncolítico. Esto lleva a la idea de que la inhibición de la respuesta inmune del huésped puede ser necesaria al principio del tratamiento, pero esto conlleva preocupaciones de seguridad. Debido a estas preocupaciones de seguridad de la inmunosupresión , los ensayos clínicos han excluido a los pacientes que están inmunodeprimidos y tienen infecciones virales activas. [ cita requerida ]
La terapia génica viral utiliza vectores virales modificados genéticamente para administrar genes terapéuticos a células con disfunciones genéticas. [23]
El uso de material viral para transmitir un gen comienza con la ingeniería del vector viral. Aunque el mecanismo molecular del vector viral difiere de un vector a otro, existen algunos principios generales que se tienen en cuenta. [ cita requerida ]
En las enfermedades que son secundarias a una mutación genética que causa la falta de un gen, el gen se vuelve a agregar. [24] [25] [26] En las enfermedades que se deben a la sobreexpresión de un gen, se puede introducir la ingeniería genética viral para desactivar el gen. [24] [25] [26] La terapia génica viral se puede realizar in vivo o ex vivo. [23] [27] En el primero, el vector viral se administra directamente al órgano o tejido del paciente. En el segundo, primero se recupera el tejido deseado, se modifica genéticamente y luego se transfiere de nuevo al paciente. Los mecanismos moleculares de administración y/o integración de genes en las células varían según el vector viral que se utilice. [23] En lugar de la administración de medicamentos que requieren tratamientos múltiples y continuos, la administración de un gen tiene el potencial de crear una célula duradera que puede producir continuamente un producto génico. [24]
Desde la década del 2000 se han realizado algunos usos clínicos exitosos de la terapia génica viral, específicamente con vectores virales adenoasociados y terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos. [ cita requerida ]
Los vectores elaborados a partir de virus adenoasociados son uno de los productos más utilizados en ensayos clínicos en la actualidad. Inicialmente, resultaron atractivos para su uso en terapia génica debido a que no se sabía que causara ninguna enfermedad, además de otras características. [27] También se ha diseñado para que no se replique después de la administración del gen. [27]
Además, otros ensayos clínicos que involucran la terapia génica con AAV buscan tratar enfermedades como la hemofilia junto con varias enfermedades neurológicas, cardiovasculares y musculares. [27]
Las células T con receptor de antígeno quimérico (células T CAR) son un tipo de inmunoterapia que utiliza la edición de genes virales. Las células T CAR utilizan un método ex vivo en el que se extraen linfocitos T y se modifican con un virus, generalmente gammaretrovirus o lentivirus, para reconocer proteínas específicas en las superficies celulares. [24] [34] Esto hace que los linfocitos T ataquen a las células que expresan la proteína no deseada. Actualmente, dos terapias, Tisagenlecleucel y Axicabtagene ciloleucel, están aprobadas por la FDA para tratar la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes respectivamente. [24] Se están realizando ensayos clínicos para explorar sus posibles beneficios en neoplasias malignas sólidas. [24]
En 2012, la Comisión Europea aprobó Glybera , un producto de terapia génica basado en vectores AAV para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa en adultos. [35] Fue la primera terapia génica aprobada en la UE. [36] El fármaco nunca recibió la aprobación de la FDA en los EE. UU. y su fabricante, uniQure, lo suspendió en 2017 debido a problemas de rentabilidad. [37] A partir de 2019, [actualizar]ya no está autorizado para su uso en la UE. [35]
En la actualidad, la terapia génica viral aún enfrenta muchos desafíos. Las respuestas inmunitarias a las terapias génicas virales plantean un desafío para el éxito del tratamiento. [38] Sin embargo, las respuestas a los vectores virales en sitios inmunológicamente privilegiados , como el ojo, pueden ser reducidas en comparación con otros sitios del cuerpo. [38] [39] Al igual que con otras formas de viroterapia, la prevención de la edición genómica fuera del objetivo es una preocupación. Además de la edición génica viral, se ha demostrado que otras tecnologías de edición genómica, como la edición génica CRISPR, son más precisas y tienen más control sobre la administración de genes. [24] A medida que la edición genómica se convierte en una realidad, también es necesario considerar las implicaciones éticas de la tecnología.
La inmunoterapia viral es el uso de virus para estimular el sistema inmunológico del cuerpo. A diferencia de las vacunas tradicionales , en las que se utilizan virus o bacterias atenuados o muertos para generar una respuesta inmunitaria, la inmunoterapia viral utiliza virus modificados genéticamente para presentar un antígeno específico al sistema inmunológico. Ese antígeno podría ser de cualquier especie de virus o bacteria o incluso antígenos de enfermedades humanas, por ejemplo, antígenos del cáncer. [ cita requerida ]
Las vacunas son otro método de viroterapia que utiliza virus atenuados o inactivados para desarrollar inmunidad a la enfermedad. Un virus atenuado es un virus debilitado que provoca una respuesta inmunitaria natural en el huésped que a menudo es indetectable. El huésped también desarrolla una inmunidad potencialmente de por vida debido a la similitud del virus atenuado con el virus real. Los virus inactivados son virus muertos que presentan una forma del antígeno al huésped. Sin embargo, la respuesta inmunitaria a largo plazo es limitada. [40]
La inmunoterapia viral en el contexto del cáncer estimula el sistema inmunológico del cuerpo para luchar mejor contra las células cancerosas. En lugar de prevenir las causas del cáncer, como se pensaría tradicionalmente en el contexto de las vacunas, las vacunas contra el cáncer se utilizan para tratar el cáncer. [41] El mecanismo depende del virus y del tratamiento. Los virus oncolíticos, como se discutió en la sección anterior, estimulan el sistema inmunológico del huésped a través de la liberación de antígenos asociados al tumor tras la lisis, así como a través de la alteración del microambiente del cáncer que les ayuda a evitar el sistema inmunológico del huésped. [8] Las células CAR T, también mencionadas en la sección anterior, son otra forma de inmunoterapia viral que utiliza virus para modificar genéticamente las células inmunes para matar las células cancerosas. [24]
Los virus se han explorado como un medio para tratar infecciones causadas por protozoos . [42] [43] Uno de esos protozoos que los posibles tratamientos de viroterapia han explorado es Naegleria fowleri , que causa meningoencefalitis amebiana primaria (PAM). Con una tasa de mortalidad del 95%, este eucariota causante de enfermedades tiene una de las tasas de mortalidad patógena más altas conocidas. Los agentes quimioterapéuticos que se dirigen a esta ameba para tratar la PAM tienen dificultad para cruzar las barreras hematoencefálicas. Sin embargo, la evolución impulsada [ aclaración necesaria ] de virus virulentos de patógenos protozoarios (VVPP) puede ser capaz de desarrollar terapias virales que puedan acceder más fácilmente a este organismo patógeno eucariota al cruzar la barrera hematoencefálica en un proceso análogo a los bacteriófagos . Estos VVPP también serían autorreplicantes y, por lo tanto, requerirían una administración poco frecuente, con dosis más bajas, lo que potencialmente reduciría la toxicidad. [44] Si bien estos métodos de tratamiento para las enfermedades protozoarias pueden resultar muy prometedores de manera similar a la terapia viral con bacteriófagos, un riesgo notable es la consecuencia evolutiva de utilizar virus capaces de patogenicidad eucariota. Los VVPP habrán desarrollado mecanismos de inserción y replicación de ADN que manipulan las proteínas de superficie eucariotas y las proteínas de edición de ADN . Por lo tanto, la ingeniería de VVPP debe controlar los virus que pueden ser capaces de mutar y, por lo tanto, unirse a las proteínas de superficie y manipular el ADN del huésped infectado. [ cita requerida ]
y comercialización en la UE, ya que las regulaciones de la UE exigen que los medicamentos contra el cáncer se registren de forma centralizada a través de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). No se tienen en cuenta los registros nacionales.