El síndrome masculino XX , también conocido como síndrome de la Chapelle , es una rara condición intersexual congénita en la que un individuo con un cariotipo 46,XX desarrolla un fenotipo masculino . [2] Los sinónimos incluyen diferencia testicular 46,XX del desarrollo sexual (46,XX DSD), reversión sexual 46,XX, DSD testicular 46,XX no sindrómico y reversión sexual XX. [3] [4] [5] [6]
En el 90 por ciento de estos individuos, el síndrome es causado por el gen SRY del cromosoma Y , que desencadena el desarrollo reproductivo masculino, siendo atípicamente incluido en el cruce de información genética que tiene lugar entre las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas X e Y durante Meiosis en el padre. [2] [7] Cuando el X con el gen SRY se combina con un X normal de la madre durante la fertilización , el resultado es un varón XX. Menos comunes son los machos XX SRY negativos, que pueden ser causados por una mutación en un gen autosómico o cromosómico X. [2] La masculinización de los machos XX es variable.
Este síndrome se diagnostica mediante varios métodos de detección y ocurre en aproximadamente 1:20.000 varones recién nacidos, lo que lo hace mucho menos común que el síndrome de Klinefelter . [2] [8] [9] El tratamiento es médicamente innecesario, aunque algunas personas optan por someterse a tratamientos para parecer más masculinos o femeninos. [1] [10] El nombre alternativo para el síndrome masculino XX se refiere al científico finlandés Albert de la Chapelle , quien estudió la afección y su etiología . [11]
La apariencia de los machos XX puede caer en una de tres categorías: 1) machos que tienen genitales internos y externos normales, 2) machos con ambigüedades externas y 3) machos que tienen ambigüedades genitales internas y externas. [12] Las ambigüedades genitales externas pueden incluir hipospadias , micropene y clitoromegalia . [12] Normalmente, la apariencia de los machos XX difiere de la de un macho XY en que son más pequeños en altura y peso. [2] La mayoría de los hombres XX tienen testículos pequeños y tienen un aumento de testículos mal descendidos en comparación con los hombres XY. Se cree que todos son estériles; los estudios de casos de machos XX han revelado que todos los machos XX eran infértiles y la mayoría eran individuos hipogonadales; Un estudio de casos y controles [ ¿cuál? ] La conclusión revela que no podían asumir que todos los individuos con síndrome masculino XX en el mundo presentaban la misma característica que los 11 individuos que evaluaron. El autor explica que la limitación en el tamaño de la muestra podría ser un defecto de los resultados del estudio, por lo que afirma que no se puede descartar la posibilidad de que exista un síndrome de varón XX fértil en la población. Es importante señalar que la hipótesis del autor en la que existiría un posible macho XX fértil se expresó de manera vaga y parece ser una opinión personal del autor, no se incluyeron datos fácticos o científicos con la afirmación y está en completa contradicción. con los hallazgos del estudio de caso presentado. Otro estudio de un varón XX reveló que los hallazgos de una biopsia testicular fueron: fibrosis intersticial difusa, fibrosis tubular y azoospermia [2] [13] Algunos varones XX tienen cantidades disminuidas de vello corporal y libido disminuida. [13] Las personas con esta afección a veces tienen características femeninas, con diversos grados de ginecomastia pero sin tejido mülleriano intraabdominal . [13] Según una investigación realizada en los centros de ciencias de la salud de la Universidad de Oklahoma , a pesar de que los hombres XX exhiben características femeninas, sus comportamientos suelen ser representativos de la masculinidad en su cultura. [14]
Generalmente tienen testículos pequeños y también pueden tener anomalías como testículos no descendidos ( criptorquidia ) o la abertura de la uretra en la parte inferior del pene ( hipospadias ). Un pequeño número de personas afectadas tienen genitales externos que no parecen claramente masculinos ni claramente femeninos (genitales ambiguos). Los niños afectados suelen ser criados como varones y es probable que tengan una identidad de género masculina. [3]
El grado en que los individuos con síndrome masculino XX desarrollan el fenotipo masculino es variable, incluso entre individuos SRY positivos. [15] Generalmente se desarrolla un fenotipo completamente masculino en presencia del gen SRY pero, en algunos casos, la presencia del gen SRY puede provocar ambigüedades en los genitales internos y/o externos. [15] Las mujeres XX normales se someten a una inactivación de X durante la cual se silencia una copia del cromosoma X. Se cree que la inactivación de X en machos XX puede explicar las ambigüedades genitales y la masculinización incompleta observada en machos XX SRY positivos. [16] [15] El cromosoma X con el gen SRY se elige preferentemente para ser el cromosoma X activo el 90% de las veces, lo que explica que el fenotipo masculino completo se observe a menudo en hombres XX SRY positivos. [16] [15] En el 10% restante, la inactivación de X se extiende para incluir una porción del gen SRY, lo que resulta en una masculinización incompleta. [16] [15]
La masculinización de los machos XX SRY negativos depende de qué genes tienen mutaciones y en qué punto del desarrollo ocurren estas mutaciones. [17]
Los machos suelen tener un cromosoma X y un cromosoma Y en cada célula diploide de su cuerpo. Las mujeres suelen tener dos cromosomas X. Los machos XX que son SRY positivos tienen dos cromosomas X, uno de los cuales contiene material genético (el gen SRY ) del cromosoma Y; este gen hace que desarrollen un fenotipo masculino a pesar de tener cromosomas más propios de las hembras. [2] Sin embargo, algunos machos XX no tienen el gen SRY (SRY negativo) y el fenotipo masculino puede ser causado por otro gen en uno de los autosomas . [ cita necesaria ]
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El gen SRY, que normalmente se encuentra en el cromosoma Y, desempeña un papel importante en la determinación del sexo al iniciar el desarrollo testicular. En aproximadamente el 80 por ciento de los hombres XX, el gen SRY está presente en uno de los cromosomas X. [18] [19]
La afección resulta de un intercambio anormal de material genético entre cromosomas (translocación). Este intercambio se produce de forma aleatoria durante la formación de espermatozoides en el padre del afectado. La punta del cromosoma Y contiene el gen SRY y, durante la recombinación , se produce una translocación en la que el gen SRY pasa a formar parte del cromosoma X. [12] [20] Si un feto es concebido a partir de un espermatozoide con un cromosoma X que porta el gen SRY, se desarrollará como un varón a pesar de no tener un cromosoma Y. Esta forma de la afección se denomina trastorno testicular del desarrollo sexual 46,XX SRY positivo. [3]
Alrededor del 20 por ciento de las personas con trastorno testicular del desarrollo sexual 46 XX no tienen el gen SRY . Esta forma de la afección se denomina trastorno testicular del desarrollo sexual 46,XX SRY negativo. A menudo se desconoce la causa del trastorno en estos individuos, aunque se han identificado cambios que afectan a otros genes. Las personas con trastorno testicular del desarrollo sexual 46,XX SRY negativo tienen más probabilidades de tener genitales ambiguos que las personas con la forma SRY positiva. [3] [2]
Se desconoce la causa exacta de esta afección, pero se ha propuesto que las mutaciones en el gen SOX9 pueden contribuir a este síndrome, ya que SOX9 desempeña un papel en la diferenciación de los testículos durante el desarrollo. [21] [17] Otra causa propuesta son las mutaciones en el gen DAX1 , que codifica un receptor hormonal nuclear. [22] [23] DAX1 reprime genes masculinizantes; por lo tanto, si hay una pérdida de función de DAX1, entonces se pueden desarrollar testículos en un individuo XX. [23] Las mutaciones en los genes SF1 y WNT4 también se han estudiado en relación con el síndrome masculino XX SRY negativo. [23]
En los casos en los que se evalúa al individuo por genitales ambiguos, como un falo pequeño, hipospadias o pliegues labioescrotales, se puede utilizar una cirugía exploratoria para determinar si hay genitales internos masculinos y/o femeninos. [24] Los indicadores incluyen dos testículos que no han descendido por el canal inguinal , aunque esto se observa en una minoría de varones XX, y la ausencia de tejido mülleriano . [13] Los indicadores externos incluyen disminución del peso corporal y testículos pequeños. [2]
Se puede completar un cariotipo estándar para determinar citogenéticamente que un individuo con un fenotipo masculino parcial o completo tiene un genotipo XX. [12] [24] [25]
La presencia y ubicación del gen SRY se puede determinar mediante hibridación fluorescente in situ ( FISH ). [2] [15]
Las ambigüedades genitales, si bien no es necesario tratarlas por razones médicas, pueden tratarse con terapia hormonal, cirugía o ambas. Dado que el síndrome masculino XX tiene una presentación variable, los detalles del tratamiento también varían ampliamente. En algunos casos, se puede realizar una cirugía gonadal para extirpar los genitales femeninos totales o parciales. A esto le puede seguir una cirugía plástica y reconstructiva para hacer que el individuo parezca más masculino externamente. [26] Por el contrario, el individuo puede desear volverse más femenino y se puede realizar una genitoplastia feminizante para que los genitales ambiguos parezcan más femeninos. [27] La terapia hormonal también puede ayudar a hacer que un individuo parezca más masculino o femenino. [26] [27]
En la pubertad, la mayoría de las personas afectadas requieren tratamiento con la hormona sexual masculina testosterona para inducir el desarrollo de características sexuales secundarias masculinas, como vello facial y voz más grave (masculinización). El tratamiento hormonal también puede ayudar a prevenir el agrandamiento de los senos (ginecomastia). Los adultos con este trastorno suelen ser más bajos que el promedio de los hombres y no pueden tener hijos (infértiles). [3]
Hasta 2010, sólo se han notificado 200 casos; se estima que 1 de cada 20.000 a 30.000 hombres tiene un cariotipo 46,XX. [28] [29] [3]
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