El síndrome de Crigler-Najjar es un trastorno hereditario poco común que afecta el metabolismo de la bilirrubina , una sustancia química que se forma a partir de la degradación del hemo en los glóbulos rojos. El trastorno produce una forma de ictericia no hemolítica , que provoca niveles elevados de bilirrubina no conjugada y, a menudo, provoca daño cerebral en los bebés . El trastorno se hereda de forma autosómica recesiva . La incidencia anual se estima en 1 en 1.000.000. [1]
Este síndrome se divide en los tipos I y II; este último a veces se denomina síndrome de Arias. Estos dos tipos, junto con el síndrome de Gilbert , el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor , constituyen los cinco defectos hereditarios conocidos en el metabolismo de la bilirrubina. A diferencia del síndrome de Gilbert, sólo se conocen unos pocos casos de síndrome de Crigler-Najjar. [ cita necesaria ]
Los signos y síntomas del síndrome de Crigler-Najjar incluyen ictericia, diarrea, vómitos, fiebre, confusión, dificultad para hablar, dificultad para tragar, cambios en la forma de andar, tambaleo, caídas frecuentes y convulsiones. [2]
Es causada por anomalías en el gen que codifica la uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferasa ( UGT1A1 ). UGT1A1 normalmente cataliza la conjugación de bilirrubina y ácido glucurónico dentro de los hepatocitos. La bilirrubina conjugada es más soluble en agua y se excreta en la bilis.
Esta es una enfermedad muy rara (estimada en 0,6 a 1,0 por millón de nacidos vivos) y la consanguinidad aumenta el riesgo de esta afección (pueden estar presentes otras enfermedades raras). La herencia es autosómica recesiva .
La ictericia intensa aparece en los primeros días de vida y persiste posteriormente. El tipo 1 se caracteriza por una bilirrubina sérica generalmente superior a 345 μmol/L [20 mg/dL] (rango 310 a 755 μmol/L [18 a 44 mg/dL]) (mientras que el rango de referencia para la bilirrubina total es de 2 a 14 μmol /L [0,1–0,8 mg/dL]).
No se puede detectar expresión de UDP glucuronosiltransferasa 1-A1 en el tejido hepático . Por tanto, no hay respuesta al tratamiento con fenobarbital , [3] que provoca la inducción de la enzima CYP450 . La mayoría de los pacientes (tipo IA) tienen una mutación en uno de los exones comunes (2 a 5) y tienen dificultades para conjugar varios sustratos adicionales (varios fármacos y xenobióticos ). Un porcentaje menor de pacientes (tipo IB) tiene mutaciones limitadas al exón A1 específico de la bilirrubina; su defecto de conjugación se limita principalmente a la propia bilirrubina.
Antes de la disponibilidad de la fototerapia , estos niños morían de kernicterus (encefalopatía por bilirrubina) o sobrevivían hasta la edad adulta temprana con un claro deterioro neurológico. Hoy en día la terapia incluye
Los patrones de herencia de los tipos I y II del síndrome de Crigler-Najjar son autosómicos recesivos . [4]
Sin embargo, el tipo II se diferencia del tipo I en varios aspectos diferentes:
La ictericia neonatal puede desarrollarse en presencia de sepsis , hipoxia , hipoglucemia , hipotiroidismo , estenosis hipertrófica del píloro , galactosemia , fructosemia , etc.
La hiperbilirrubinemia del tipo no conjugado puede ser causada por:
En el síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert, las pruebas de función hepática de rutina son normales y la histología hepática suele ser normal también. No se observa evidencia de hemólisis . Los casos inducidos por drogas suelen retroceder después de la interrupción de la sustancia. La ictericia neonatal fisiológica puede alcanzar un máximo de 85 a 170 μmol/L y disminuir a concentraciones adultas normales en dos semanas. La prematuridad da como resultado niveles más altos.
Para el tratamiento se utilizan plasmaféresis y fototerapia. El trasplante de hígado es curativo. [1]
Una empresa con sede en San Francisco llamada Audentes Therapeutics está investigando actualmente el tratamiento del síndrome de Crigler-Najjar con uno de sus productos de terapia de reemplazo genético, AT342. Se ha encontrado un éxito preliminar en las primeras etapas de un ensayo clínico de fase 1/2. [5]
Una niña de 10 años con síndrome de Crigler-Najjar tipo I fue tratada con éxito mediante un trasplante de células hepáticas . [6]
La rata Gunn homocigótica , que carece de la enzima uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT), es un modelo animal para el estudio del síndrome de Crigler-Najjar. Dado que sólo una enzima funciona incorrectamente, la terapia génica para Crigler-Najjar es una opción teórica que se está investigando. [7]
La afección lleva el nombre de John Fielding Crigler (1919 - 13 de mayo de 2018), un pediatra estadounidense, y Victor Assad Najjar (1914-2002), un pediatra libanés-estadounidense. [8] [9]
{{cite web}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )