El síndrome de Bloom (a menudo abreviado como BS en la literatura) [1] es un trastorno genético autosómico recesivo poco común que se caracteriza por baja estatura, predisposición al desarrollo de cáncer e inestabilidad genómica. El BS es causado por mutaciones en el gen BLM , que es miembro de la familia de helicasas de ADN RecQ. Las mutaciones en genes que codifican otros miembros de esta familia, a saber, WRN y RECQL4 , se asocian con las entidades clínicas síndrome de Werner y síndrome de Rothmund-Thomson , respectivamente. En términos más generales, el síndrome de Bloom es miembro de una clase de entidades clínicas que se caracterizan por inestabilidad cromosómica, inestabilidad genómica o ambas y por predisposición al cáncer.
Las células de una persona con síndrome de Bloom presentan una inestabilidad genómica sorprendente que incluye entrecruzamientos excesivos entre cromosomas homólogos e intercambios de cromátidas hermanas (SCE). La afección fue descubierta y descrita por primera vez por el dermatólogo neoyorquino Dr. David Bloom en 1954. [2]
El síndrome de Bloom también ha aparecido en la literatura más antigua como síndrome de Bloom-Torre-Machacek . [3]
La característica más destacada del síndrome de Bloom es el tamaño proporcionalmente pequeño. El tamaño pequeño es evidente en el útero. Al nacer, los neonatos presentan longitudes rostrales a caudales, perímetros craneales y pesos al nacer que suelen estar por debajo del tercer percentil. [4]
La segunda característica más común es una erupción en la cara que se desarrolla en etapas tempranas de la vida como resultado de la exposición al sol. La erupción facial aparece de manera más prominente en las mejillas, la nariz y alrededor de los labios. Se describe como eritematosa , es decir, roja e inflamada, y telangiectásica , que se caracteriza por vasos sanguíneos dilatados en la superficie de la piel. La erupción también afecta comúnmente el dorso de las manos y el cuello, y puede desarrollarse en cualquier otra área de la piel expuesta al sol. La erupción se expresa de manera variable, estando presente en la mayoría, pero no en todas las personas con síndrome de Bloom, y en promedio es menos grave en mujeres que en hombres. Además, la sensibilidad al sol puede resolverse en la edad adulta. Hay otros cambios dermatológicos, incluidas áreas hipopigmentadas e hiperpigmentadas, manchas café con leche y telangiectasias , que pueden aparecer en la cara y en la superficie ocular. [ cita requerida ]
Tiene una apariencia facial característica que incluye una cara alargada y estrecha; nariz, mejillas y orejas prominentes; y micrognatismo o mandíbula de tamaño pequeño. La voz es aguda y chillona. [ cita requerida ]
Hay una variedad de otras características que se asocian comúnmente con el síndrome de Bloom. Hay una deficiencia inmunitaria moderada , caracterizada por deficiencia en ciertas clases de inmunoglobulina y un defecto proliferativo generalizado de células B y T. Se cree que la deficiencia inmunitaria es la causa de neumonía recurrente e infecciones del oído medio en personas con el síndrome. [5] Los bebés pueden presentar frecuentes trastornos gastrointestinales, con reflujo, vómitos y diarrea, y hay una notable falta de interés en la comida. Hay trastornos endocrinos, particularmente anomalías del metabolismo de carbohidratos , resistencia a la insulina y susceptibilidad a la diabetes tipo 2 , dislipidemia e hipotiroidismo compensado . [6] Las personas con síndrome de Bloom muestran escasez de grasa subcutánea. Hay una fertilidad reducida, caracterizada por una falla en los hombres para producir esperma (azoospermia) y cese prematuro de la menstruación ( menopausia prematura ) en las mujeres. A pesar de estas reducciones, varias mujeres con síndrome de Bloom han tenido hijos, y hay un solo informe de un hombre con síndrome de Bloom que tuvo hijos. [7]
Aunque algunas personas con síndrome de Bloom pueden tener dificultades en la escuela con asignaturas que requieren pensamiento abstracto, no hay evidencia de que la discapacidad intelectual sea más común en el síndrome de Bloom que en otras personas. [ cita requerida ]
La complicación más grave y frecuente del síndrome de Bloom es el cáncer . En las 281 personas seguidas por el Registro del Síndrome de Bloom, 145 personas (51,6%) han sido diagnosticadas con una neoplasia maligna, y ha habido 227 neoplasias malignas. [8] Los tipos de cáncer y los sitios anatómicos en los que se desarrollan se parecen a los cánceres que afectan a las personas de la población general. La edad de diagnóstico de estos cánceres es más temprana que la del mismo cáncer en personas normales, y a muchas personas con síndrome de Bloom se les ha diagnosticado múltiples cánceres. La esperanza de vida promedio es de aproximadamente 27 años. La causa más común de muerte en el síndrome de Bloom es el cáncer. Otras complicaciones del trastorno incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la diabetes tipo 2. [9]
Hay una variedad de fuentes excelentes para obtener información clínica más detallada sobre el síndrome de Bloom. [8]
Existe una entidad estrechamente relacionada que ahora se conoce como trastorno similar al síndrome de Bloom (BSLD, por sus siglas en inglés), que es causada por mutaciones en los componentes del mismo complejo proteico al que pertenece el producto del gen BLM , incluido TOP3A , que codifica la topoisomerasa tipo I , la topoisomerasa 3 alfa, RMI1 y RMI2 . Las características del BSLD incluyen tamaño pequeño y hallazgos dermatológicos, como manchas café con leche, y se informa la presencia de SCE elevados, que alguna vez fueron patognomónicos, en personas con mutaciones en TOP3A y RMI1 . [10] [11]
El síndrome de Bloom comparte algunas características con la anemia de Fanconi, posiblemente porque existe una superposición en la función de las proteínas mutadas en este trastorno relacionado. [12]
El síndrome de Bloom es un trastorno autosómico recesivo, causado por mutaciones en las copias derivadas de la madre y el padre del gen BLM . [13] Al igual que en otras enfermedades autosómicas recesivas, los padres de un individuo con síndrome de Bloom no necesariamente presentan ninguna característica del síndrome. Las mutaciones en BLM asociadas con el síndrome de Bloom son mutaciones nulas y mutaciones sin sentido que son catalíticamente inactivas. [14] Las células de las personas con síndrome de Bloom muestran una sorprendente inestabilidad genómica que se caracteriza por hiperrecombinación e hipermutación. Las células BLM humanas son sensibles a agentes que dañan el ADN, como los rayos UV y el metilmetanosulfonato, [15] lo que indica una capacidad de reparación deficiente. A nivel de los cromosomas, la tasa de intercambio de cromátidas hermanas en el síndrome de Bloom es aproximadamente 10 veces mayor que lo normal y las cifras cuadrirradiales, que son las manifestaciones citológicas del entrecruzamiento entre cromosomas homólogos, son muy elevadas. Otras manifestaciones cromosómicas incluyen roturas y espacios entre cromátidas, asociaciones de telómeros y cromosomas fragmentados. [16] La hiperrecombinación también se puede detectar mediante ensayos moleculares. [17] El gen BLM codifica un miembro de la familia de proteínas conocida como helicasas RecQ . La difusión de BLM se ha medido en 1,34 en el nucleoplasma y 0,13 en los nucléolos. [18] Las helicasas de ADN son enzimas que se adhieren al ADN y desenredan temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN. Las helicasas de ADN funcionan en la replicación y reparación del ADN. Es muy probable que BLM funcione en la replicación del ADN, ya que las células de las personas con síndrome de Bloom presentan múltiples defectos en la replicación del ADN y son sensibles a los agentes que obstruyen la replicación del ADN. [9]
La helicasa BLM es miembro de un complejo proteico con topoisomerasa III alfa, RMI1 y RMI2, también conocido como BTRR, complejo del síndrome de Bloom o dissolvasoma. [19] La interrupción del ensamblaje adecuado del complejo del síndrome de Bloom conduce a la estabilidad del genoma, la dependencia genética de las nucleasas celulares GEN1 y MUS81 y la pérdida del crecimiento celular normal. [20] Los fenotipos similares a Bloom se han asociado con mutaciones en los genes de topoisomerasa III alfa, RMI1 [21] y RMI2. [10]
Como se señaló anteriormente, existe una tasa de mutación muy elevada en el síndrome de Bloom y la inestabilidad genómica está asociada con un alto riesgo de cáncer en los individuos afectados. [22] La predisposición al cáncer se caracteriza por 1) un amplio espectro, que incluye leucemias, linfomas y carcinomas, 2) una edad temprana de aparición en relación con el mismo cáncer en la población general, y 3) multiplicidad, es decir, cánceres sincrónicos o metacrónicos. Hay al menos una persona con síndrome de Bloom que tuvo cinco cánceres primarios independientes. Las personas con síndrome de Bloom pueden desarrollar cáncer a cualquier edad. La edad promedio de los diagnósticos de cáncer en la cohorte es de aproximadamente 26 años. [23]
Cuando una célula se prepara para dividirse y formar dos células, los cromosomas se duplican de modo que cada nueva célula obtenga un conjunto completo de cromosomas. El proceso de duplicación se denomina replicación del ADN . Los errores cometidos durante la replicación del ADN pueden provocar mutaciones. La proteína BLM es importante para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación. La falta de proteína BLM o de actividad proteica conduce a un aumento de las mutaciones; sin embargo, el mecanismo o los mecanismos moleculares mediante los cuales la BLM mantiene la estabilidad de los cromosomas sigue siendo un área de investigación muy activa. [24]
Las personas con síndrome de Bloom presentan un aumento enorme de eventos de intercambio entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas (las dos moléculas de ADN que se producen mediante el proceso de replicación del ADN); y hay aumentos en la rotura y reordenamiento de cromosomas en comparación con las personas que no padecen el síndrome de Bloom. Se están investigando las conexiones directas entre los procesos moleculares en los que opera el BLM y los cromosomas mismos. Las relaciones entre los defectos moleculares en las células del síndrome de Bloom, las mutaciones cromosómicas que se acumulan en las células somáticas (las células del cuerpo) y las muchas características clínicas observadas en el síndrome de Bloom también son áreas de intensa investigación. [ cita requerida ]
El síndrome de Bloom se diagnostica mediante cualquiera de tres pruebas: la presencia de cuadrirradial (Qr, un intercambio de cromátidas de cuatro brazos) en linfocitos sanguíneos cultivados, y/o los niveles elevados de intercambio de cromátidas hermanas en células de cualquier tipo, y/o la mutación en el gen BLM. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció el 19 de febrero de 2015 que había autorizado la comercialización de una prueba genética directa al consumidor de 23andMe . [25] La prueba está diseñada para identificar a individuos sanos que son portadores de un gen que podría causar el síndrome de Bloom en su descendencia. [8]
El síndrome de Bloom no tiene un tratamiento específico; sin embargo, evitar la exposición al sol y usar protectores solares puede ayudar a prevenir algunos de los cambios cutáneos asociados con la fotosensibilidad . También se recomiendan esfuerzos para minimizar la exposición a otros mutágenos ambientales conocidos en múltiples formas. [ cita requerida ]
El síndrome de Bloom es un trastorno extremadamente raro en la mayoría de las poblaciones y no se ha medido la frecuencia de la enfermedad en la mayoría de las poblaciones. Sin embargo, el trastorno es relativamente más común entre las personas de origen judío asquenazí de Europa central y oriental . Aproximadamente 1 de cada 48.000 judíos asquenazíes padecen el síndrome de Bloom, lo que representa aproximadamente un tercio de las personas afectadas en todo el mundo. [26]
El Registro del Síndrome de Bloom incluye 283 personas que padecen este trastorno poco común (hasta 2020), [27] recopilados desde el momento en que se reconoció por primera vez en 1954. El registro se desarrolló como un mecanismo de vigilancia para observar los efectos del cáncer en los pacientes, que ha demostrado que 122 [28] personas han sido diagnosticadas con cáncer. También actúa como un informe para mostrar los hallazgos y datos actuales sobre todos los aspectos del trastorno. [29]
