El síndrome de Aicardi-Goutières ( SGA ), que es completamente distinto del síndrome de Aicardi , es un trastorno inflamatorio poco común que suele aparecer en la infancia y que afecta principalmente al cerebro y la piel ( trastorno del desarrollo neurológico ). [1] [2] La mayoría de las personas afectadas experimentan problemas intelectuales y físicos importantes, aunque no siempre es así. Las características clínicas del SGA pueden imitar las de una infección adquirida en el útero , y algunas características de la afección también se superponen con la enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES). [3] [4] [5] Tras una descripción original de ocho casos en 1984, [1] la afección se denominó por primera vez "síndrome de Aicardi-Goutières" (SGA) en 1992, [6] y la primera reunión internacional sobre SGA se celebró en Pavía, Italia, en 2001. [7]
El síndrome de Aggregate Wortmann (SAG) puede producirse debido a mutaciones en cualquiera de varios genes diferentes , de los cuales se han identificado nueve hasta la fecha, a saber: TREX1 , [8] RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C (que juntos codifican el complejo enzimático ribonucleasa H 2 ), [9] SAMHD1 , [10] ADAR 1 , [11] e IFIH1 (que codifica para MDA5 ). [12] Esta enfermedad neurológica se presenta en todas las poblaciones del mundo, aunque es casi seguro que está infradiagnosticada. Hasta la fecha (2014) se conocen al menos 400 casos de SAG. [ cita requerida ]
La descripción inicial de AGS sugería que la enfermedad siempre era grave y estaba asociada con un deterioro neurológico incesante que resultaba en muerte en la infancia. [1] A medida que se han identificado más casos, se ha hecho evidente que este no es necesariamente el caso, y ahora se considera que muchos pacientes muestran un cuadro clínico aparentemente estable, vivos en su cuarta década. [13] Además, los individuos raros con mutaciones patógenas en los genes relacionados con AGS pueden verse mínimamente afectados (quizás solo con sabañones ) y están en la educación general, e incluso los hermanos afectados dentro de una familia pueden mostrar marcadas diferencias en la gravedad. [14] [15] [16]
En aproximadamente el diez por ciento de los casos, el síndrome de AGS se presenta en el nacimiento o poco después (es decir, en el período neonatal). Esta presentación de la enfermedad se caracteriza por microcefalia, convulsiones neonatales, mala alimentación, nerviosismo, calcificaciones cerebrales (acumulación de depósitos de calcio en el cerebro), anomalías de la sustancia blanca y atrofia cerebral ; lo que indica que el proceso de la enfermedad se activó antes del nacimiento, es decir, en el útero . [13] Estos bebés pueden tener hepatoesplenomegalia y trombocitopenia , muy similares a los casos de infección viral transplacentaria. Aproximadamente un tercio de estos casos de presentación temprana, con mayor frecuencia asociados con mutaciones en TREX1 , mueren en la primera infancia. [ cita requerida ]
Por lo demás, la mayoría de los casos de AGS se presentan en la primera infancia, a veces después de un período aparentemente normal de desarrollo. [13] Durante los primeros meses después del nacimiento, estos niños desarrollan características de una encefalopatía con irritabilidad, llanto persistente, dificultades para alimentarse, fiebre intermitente (sin infección obvia) y neurología anormal con tono alterado, distonía, una respuesta de sobresalto exagerada y, a veces, convulsiones. [13] El glaucoma puede estar presente al nacer o desarrollarse más tarde. [17] Muchos niños conservan una visión aparentemente normal, aunque un número significativo son corticalmente ciegos . La audición es casi invariablemente normal. Con el tiempo, hasta el 40% de los pacientes desarrollan las llamadas lesiones de sabañones, más típicamente en los dedos de los pies y de las manos y, ocasionalmente, también afectan las orejas. [2] [13] Suelen empeorar en invierno. [ cita requerida ]
El AGS es una enfermedad genéticamente heterogénea que resulta de mutaciones en cualquiera de siete genes que codifican: una exonucleasa reparadora 3' con actividad preferencial en ADN monocatenario ( TREX1 ); [8] cualquiera de los tres componentes del complejo endonucleasa ribonucleasa H 2 que actúa sobre ribonucleótidos en híbridos ARN:ADN ( RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C ); [9] una proteína que contiene el dominio SAM y el dominio HD que funciona como una desoxinucleósido trifosfato trifosfohidrolasa ( SAMHD1 ); [10] una enzima que cataliza la desaminación hidrolítica de adenosina a inosina en ARN bicatenario ( ADAR1 ); [11] y el receptor de ARN bicatenario citosólico ( MDA5 , también conocido como IFIH1 ). Se han descubierto mutaciones en el gen OCLN en el cromosoma 5q13.2, que se cree que causa calcificación en forma de banda en el cerebro, en individuos afectados y se han categorizado como BLCPMG que a menudo se asocia con AGS. [12] [19] En la mayoría de los casos, excepto en el caso de IFIH1 y casos raros de enfermedad relacionada con TREX1 y ADAR1, estas mutaciones siguen un patrón de herencia autosómico recesivo (y, por lo tanto, los padres de un niño afectado enfrentan un riesgo de 1 en 4 de tener otro hijo afectado de manera similar en cada concepción). [ cita requerida ]
El síndrome de AGS se puede dividir en subtipos según el gen en el que se produce la mutación causal. [20] [21] Una encuesta de 374 pacientes con diagnóstico de síndrome de AGS informó que las mutaciones más frecuentes ocurrieron en RNASEH2B. [22]
Se ha descubierto que las mutaciones asociadas a AGS muestran una penetrancia incompleta en algunos casos, y los niños de la misma familia con las mismas mutaciones muestran resultados neurológicos y de desarrollo marcadamente diferentes. [22] Las características clínicas y el curso de la enfermedad varían un poco según el genotipo, y TREX1 se asocia con un probable inicio en el útero y una alta tasa de mortalidad, [22] y las mutaciones RNASEH2B se asocian con deterioros neurológicos ligeramente más leves, [23] menor actividad del interferón y mayor esperanza de vida. [22]
La RNASEH2 se emplea en la vigilancia del genoma para eliminar ribonucleótidos mal incorporados en el ADN . En ratones, la pérdida de la actividad de la RNASEH2 provoca neuroinflamación , atrofia del cerebelo y defectos en la sustancia blanca que reflejan el síndrome de Asperger. [24] La señalización del daño del ADN no reparado parece ser la causa básica de las características neurodegenerativas que son características del síndrome de Asperger. [24]
La actividad del interferón tipo I se describió originalmente hace más de 50 años como un factor soluble producido por células tratadas con virus inactivados, no replicantes, que bloqueaban la infección posterior con virus vivos. [25] [26] Aunque la rápida inducción y amplificación del sistema de interferón tipo I es altamente adaptativa en términos de erradicación del virus, la estimulación aberrante o el control no regulado del sistema podrían conducir a una producción inapropiada y/o excesiva de interferón. [27]
Los estudios de las proteínas relacionadas con AGS TREX1, el complejo RNase H2, SAMHD1 y ADAR1, sugieren que una acumulación inapropiada de ácidos nucleicos autoderivados puede inducir la señalización del interferón tipo I. [28] [29] [30] Los hallazgos de mutaciones de IFIH1 en un contexto similar implican la detección aberrante de ácidos nucleicos como causa de la regulación positiva inmunitaria. [12]
¿Cuál es la fuente del ácido nucleico que induce la alteración inmunitaria en el síndrome de AGS? Curiosamente, se ha demostrado que TREX1 puede metabolizar el ADN del VIH-1 transcrito de forma inversa [31] y que el ADN monocatenario derivado de retroelementos endógenos se acumula en células deficientes en Trex1; [30] sin embargo, recientemente se ha puesto en duda la regulación positiva de retroelementos en células sin TREX1. [32] De manera similar, otro producto génico relacionado con el síndrome de AGS, el SAMHD1, también presenta una fuerte potencia contra la actividad de múltiples retroelementos no LTR, lo que es independiente de la famosa actividad dNTPasa del SAMHD1. [33]
Laboratorio : detección metabólica e infecciosa normal. Un aumento en el número de glóbulos blancos (en particular linfocitos) en el LCR [1] y niveles elevados de actividad de interferón alfa y neopterina en el LCR [34] [13] [35] son pistas importantes; sin embargo, estas características no siempre están presentes. Más recientemente, se ha registrado una elevación persistente de los niveles de ARNm de las transcripciones de genes estimulados por interferón en la sangre periférica de casi todos los casos de AGS con mutaciones en TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR1 e IFIH1 , y en el 75% de los pacientes con mutaciones en RNASEH2B . [35] Estos resultados son independientes de la edad. Por lo tanto, esta firma de interferón parece ser un muy buen marcador de la enfermedad. [ cita requerida ]
Neurorradiología : El espectro de características neurorradiológicas asociadas con el síndrome de AGS es amplio, [36] [37] pero generalmente se caracteriza por lo siguiente: [ cita requerida ]
Genética : mutaciones patogénicas en cualquiera de los siete genes que se sabe que están implicados en el síndrome de AGS. [ cita requerida ]
En la actualidad no existen terapias dirigidas específicamente a la causa subyacente del síndrome de AGS. Los tratamientos actuales abordan los síntomas, que pueden variar tanto en alcance como en gravedad. Muchos pacientes se benefician de la alimentación por sonda. Se pueden administrar medicamentos para ayudar con las convulsiones / epilepsia . El tratamiento de los sabañones sigue siendo problemático, pero implica especialmente mantener los pies / manos calientes. La fisioterapia, incluido el uso de férulas, puede ayudar a prevenir contracturas y, a veces, se requiere cirugía. El bótox (toxina botulínica) a veces ha causado reacciones inmunológicas graves en algunos pacientes con síndrome de AGS, y se debe considerar el alto riesgo de posible daño cerebral adicional antes de administrar bótox. La terapia ocupacional puede ayudar con el desarrollo, y el uso de tecnología (por ejemplo, dispositivos de comunicación asistida) puede facilitar la comunicación. Los pacientes deben ser examinados regularmente para detectar afecciones tratables, en particular glaucoma y problemas endocrinos (especialmente hipotiroidismo ). También se debe considerar el riesgo y el beneficio de administrar vacunas, ya que algunos pacientes con síndrome de Asperger AGS tienen respuestas inmunitarias elevadas o brotes que causan más daño cerebral por las vacunas, pero otros pacientes no tienen problemas con las vacunas; por otro lado, los pacientes con síndrome de Asperger AGS han muerto por enfermedades contra las que se puede inmunizar, por lo que la familia debe considerar el riesgo y el beneficio de cada vacuna frente al riesgo del virus en sí si deciden no vacunarse. A partir de 2017, se están realizando ensayos farmacológicos que pueden conducir a tratamientos farmacológicos para el síndrome de Asperger AGS. [ cita requerida ]
En 1984, Jean Aicardi y Francoise Goutières describieron a ocho niños de cinco familias que presentaban una encefalopatía grave de inicio temprano , que se caracterizaba por calcificación de los ganglios basales , anomalías de la sustancia blanca cerebral y atrofia cerebral difusa. [1] Se encontró un exceso de glóbulos blancos, principalmente linfocitos , en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que indica una afección inflamatoria. Durante el primer año de vida, estos niños desarrollaron microcefalia , espasticidad y distonía . Algunos de los padres de los niños estaban genéticamente relacionados entre sí, y los niños eran tanto varones como mujeres, lo que sugería que la enfermedad se heredaba como un rasgo genético autosómico recesivo . [ cita requerida ]
En 1988, Pierre Lebon y sus colegas identificaron la característica adicional de niveles elevados de interferón alfa en el LCR del paciente en ausencia de infección. [38] Esta observación respaldó la sugerencia de que el síndrome de Asperger era una enfermedad inflamatoria, al igual que el hallazgo posterior de niveles elevados del marcador inflamatorio neopterina en el LCR, [34] [13] y la demostración de que más del 90% de los individuos con un diagnóstico genético de síndrome de Asperger, examinados a cualquier edad, demuestran una regulación positiva de las transcripciones genéticas inducidas por interferón , una llamada firma de interferón. [35]
Todos los casos de encefalitis Cree (una encefalopatía progresiva de aparición temprana en una comunidad de las Primeras Naciones Cree en Canadá), [39] [40] y muchos casos descritos previamente como síndrome pseudo- TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y virus del herpes simple), considerados inicialmente como trastornos separados, luego se descubrió que eran los mismos que el síndrome de Agnes Gray (aunque existen otras causas de fenotipos "pseudo-TORCH" genéticamente distintos). [ cita requerida ]