El síndrome 3C es una enfermedad poco frecuente cuyos síntomas incluyen defectos cardíacos , hipoplasia cerebelosa y dismorfia craneal. Fue descrito por primera vez en la literatura médica en 1987 por Ritscher y Schinzel, quienes a veces le dieron el nombre al trastorno.
La tríada clásica de síntomas que define el síndrome 3C incluye ciertos defectos cardíacos, hipoplasia (subdesarrollo) del cerebelo y dismorfismos craneales, que pueden adoptar diversas formas. Los defectos cardíacos y los dismorfismos craneales son heterogéneos en los individuos que se clasifican como portadores del síndrome de Ritscher-Schinzel. [2]
Los defectos cardíacos que se observan comúnmente en el síndrome de Ritscher-Schinzel están asociados con el cojín endocárdico y son el factor más importante para determinar un diagnóstico. La válvula mitral y la válvula tricúspide del corazón pueden estar malformadas, el canal auriculoventricular puede estar completo en lugar de desarrollarse en el tabique interauricular y el tabique interventricular , y los defectos cardíacos conotruncales, que incluyen la tetralogía de Fallot , el ventrículo derecho de doble salida , la transposición de los grandes vasos [2] y el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico . La estenosis aórtica y la estenosis pulmonar también se han asociado con el síndrome 3C. [3 ]
Los dismorfismos craneales asociados con el síndrome 3C son heterogéneos e incluyen un grado de macrocefalia , una fontanela anterior grande , un occipucio y una frente particularmente prominentes, hipertelorismo ocular (ojos muy separados), fisuras palpebrales oblicuas , paladar hendido , un puente nasal deprimido, paladar hendido con úvula bífida asociada , [2] orejas de implantación baja, micrognatia (una mandíbula anormalmente pequeña), [4] braquicefalia (cabeza aplanada) y coloboma ocular . [3] Las orejas de implantación baja son el dismorfismo craneal más común observado en el síndrome 3C, y el coloboma ocular es el menos común de los síntomas no concurrentes (el labio leporino coexistente con el paladar hendido es el menos común). [5]
Las displasias craneales asociadas al síndrome 3C también se reflejan en el cerebro. Además de la hipoplasia cerebelosa, es común encontrar quistes en la fosa craneal posterior , los ventrículos y la cisterna magna están dilatados/agrandados y está presente la malformación de Dandy-Walker . Estos se reflejan en los retrasos del desarrollo típicos de la enfermedad. [4] [5] El 75% de los niños con síndrome 3C presentan malformación de Dandy-Walker e hidrocefalia . [6]
Los signos y síntomas en otros sistemas corporales también se asocian con el síndrome 3C. En el sistema esquelético , las costillas pueden estar ausentes y pueden estar presentes hemivértebras , sindactilia (fusión de los dedos) y clinodactilia (curvatura del quinto dedo). [3] [6] En los sistemas gastrointestinal y genitourinario, puede existir atresia anal , hipospadia ( uretra mal colocada ) e hidronefrosis . La hipoplasia suprarrenal y la deficiencia de la hormona del crecimiento son consecuencias endocrinas asociadas del síndrome de Ritscher-Schinzel. [3] También se ha informado de cierta inmunodeficiencia en relación con el síndrome 3C. [6] Muchos niños con el trastorno mueren cuando son bebés debido a una cardiopatía congénita grave. [4] El probando del estudio original de Ritscher y Schinzel todavía estaba vivo a la edad de 21 años . [7] Un feto con síndrome 3C puede tener un cordón umbilical con una arteria umbilical en lugar de dos. [3] [7]
El síndrome 3C es una enfermedad autosómica recesiva , causada por una mutación en el brazo largo del cromosoma 8 en 8q24.13, el locus de KIAA0196 , [4] el gen de la proteína strumpellin . Strumpellin se expresa en gran medida en las células del músculo esquelético y las mutaciones en ella también se asocian con paraplejía espástica . Strumpellin está involucrada en el transporte endosómico y los procesos de muerte celular . [8] La mutación ocurre en un sitio de empalme y causa una disminución sustancial en la cantidad de strumpellin producida por la célula. El fenotipo es similar al síndrome de deleción 6pter-p24 y al síndrome de deleción 6p25 pero tiene una etiología diferente. [4] [7]
Debido a que el síndrome 3C es un trastorno autosómico recesivo, los padres que tienen un hijo con el trastorno tienen un 25 % de probabilidades de tener otro hijo con el trastorno. [4]
Existe una superposición de síntomas entre el síndrome 3C y el síndrome de Joubert . El síndrome de Joubert a menudo se manifiesta con hipoplasia cerebelosa similar y sus secuelas, que incluyen hiperpnea , ataxia , cambios en el movimiento ocular y labio leporino y paladar hendido. Ocasionalmente, el síndrome de Joubert incluirá malformaciones cardíacas. El síndrome de Brachmann-de Lange también debe diferenciarse del síndrome 3C. Se presenta con anomalías craneofaciales y cardíacas similares y puede incluir el fenotipo de Dandy-Walker, lo que dificulta su distinción. La malformación de Dandy-Walker también se observa ocasionalmente en el síndrome de Ellis-Van Creveld , que se caracteriza por defectos cardíacos y cresta alveolar malformada . [5] Muchos trastornos incluyen el fenotipo de Dandy-Walker y, por lo tanto, no es patognomónico del síndrome 3C. [10]
El síndrome CHARGE también puede diagnosticarse erróneamente, ya que tanto el síndrome CHARGE como el síndrome 3C comparten síntomas de colobomas oculares, defectos cardíacos, retraso del crecimiento y anomalías faciales menores. [2]
El síndrome de Coffin-Siris se presenta con deformidades del quinto dedo y defectos cardíacos congénitos. Se distingue del síndrome 3C por las diferencias en los dismorfismos faciales. [6]
El pronóstico de esta enfermedad depende de la gravedad de los defectos cardíacos. Aproximadamente 1 de cada 3 niños con este diagnóstico requiere una derivación por la hidrocefalia que suele ser una consecuencia. Algunos niños requieren asistencia adicional o terapia por retraso en el desarrollo psicomotor y del habla, incluida la hipotonía . [2]
Los pronósticos del síndrome 3C varían ampliamente según la constelación específica de síntomas observados en un individuo. Por lo general, la gravedad del pronóstico se correlaciona con la gravedad de las anomalías cardíacas. En el caso de los niños con anomalías cardíacas menos graves, el pronóstico del desarrollo depende de las anomalías cerebelosas presentes. La hipoplasia cerebelosa grave se asocia con retrasos en el crecimiento y el habla, así como con hipotonía y deficiencias generales del crecimiento. [5]
El síndrome 3C es muy poco frecuente y se presenta en menos de un nacimiento por millón. [2] Debido a la consanguinidad debida a un efecto fundador , es mucho más común en una aldea remota de las Primeras Naciones en Manitoba , donde 1 de cada 9 personas es portadora del gen recesivo. [4]
El síndrome se informó por primera vez en 1987 en dos hermanas que tenían anomalías craneofaciales similares, fenotipo Dandy-Walker y anomalías cardíacas congénitas. Ninguno de los padres estaba afectado, lo que indica que el trastorno se transmitía con un patrón autosómico recesivo. [4] [11] Los síntomas del síndrome se refinaron aún más en 1989 cuando se informó el tercer caso del síndrome, con anomalías craneofaciales similares a los dos primeros casos, defecto del tabique ventricular y agrandamiento de la cisterna magna y el cuarto ventrículo del cerebro. [5]
No se han creado modelos animales del síndrome 3C; sin embargo, la estrumpelina es una proteína altamente conservada, con 12 homólogos conocidos y 83 ortólogos conocidos . [8]