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Receptor tipo peaje 4

El receptor tipo Toll 4 (TLR4), también denominado CD284 ( grupo de diferenciación 284), es un activador clave de la respuesta inmune innata y desempeña un papel central en la lucha contra las infecciones bacterianas. TLR4 es una proteína transmembrana de aproximadamente 95 kDa que está codificada por el gen TLR4 .

TLR4 pertenece a la familia de receptores tipo peaje, que es representativa de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), llamados así por su capacidad para reconocer componentes conservados evolutivamente de microorganismos (bacterias, virus, hongos y parásitos) llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). ). El reconocimiento de un PAMP por un PRR desencadena una rápida activación de la inmunidad innata esencial para combatir enfermedades infecciosas. [5]

TLR4 se expresa en células inmunes principalmente de origen mieloide, incluidos monocitos, macrófagos y células dendríticas (DC). [5] También se expresa en un nivel más bajo en algunas células no inmunes, incluido el epitelio, el endotelio, las células placentarias y las células beta en los islotes de Langerhans. La mayoría de las células mieloides también expresan grandes cantidades de CD14 anclado a la membrana plasmática , lo que facilita la activación de TLR4 por LPS y controla la internalización posterior del TLR4 activado por LPS, importante para la señalización y degradación del receptor. [6] [7]

Los principales ligandos de TLR4 son los lipopolisacáridos (LPS), los componentes principales de la membrana externa de las bacterias Gram negativas y algunas bacterias Gram positivas . TLR4 también puede activarse mediante compuestos endógenos llamados patrones moleculares asociados a daños ( DAMP ), incluida la proteína de caja del grupo 1 de alta movilidad ( HMGB1 ), proteínas S100 o histonas . Estos compuestos se liberan durante una lesión tisular y por células moribundas o necróticas. [8] [9] [10] [11] [12]

Función

La primera función descrita para TLR4 fue el reconocimiento de moléculas exógenas de patógenos (PAMP), en particular moléculas de LPS de bacterias gramnegativas. [13] Como receptor de reconocimiento de patrones , TLR4 desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata , que es la primera línea de defensa contra microorganismos invasores. Durante la infección, TLR4 responde al LPS presente en los tejidos y en el torrente sanguíneo y desencadena reacciones proinflamatorias que facilitan la erradicación de las bacterias invasoras. [13]

TLR4 también participa en el reconocimiento de moléculas DAMP endógenas que conducen a resultados de señalización diferentes a los de PAMP, tanto cuantitativa como cualitativamente. [14] [12] Los DAMP pueden activar TLR4 en condiciones no infecciosas para inducir la reparación de tejidos y la activación de respuestas principalmente proinflamatorias. [8] [9] [10] [11] [12] Generalmente, la inflamación tiene un papel protector. Es un proceso complejo y coordinado seguido de la inducción de vías de resolución que restauran la integridad y función del tejido. Sin embargo, en algunos casos, una respuesta inflamatoria excesiva y/o mal regulada a los DAMP puede ser perjudicial para el organismo, acelerando el desarrollo o la progresión de patologías como diversos cánceres y enfermedades neurodegenerativas (como se explica más adelante).

TLR4 se une a LPS con la ayuda de la proteína de unión a LPS (LBP) y CD14, y una contribución indispensable de la proteína MD-2 asociada de manera estable con el fragmento extracelular del receptor. [15] La señalización de TLR4 responde a las señales formando un complejo utilizando un dominio repetido extracelular rico en leucina (LRR) y un dominio intracelular de receptor de interleucina-1 (TIR). La estimulación con LPS induce una serie de interacciones con varias proteínas accesorias que forman el complejo TLR4 en la superficie celular. El reconocimiento de LPS se inicia mediante la unión de LPS a una proteína LBP . Este complejo LPS-LBP transfiere el LPS a CD14 , que es una proteína de membrana anclada a glicosilfosfatidilinositol que se une al complejo LPS-LBP y facilita la transferencia de LPS a la proteína MD-2 , que está asociada con el dominio extracelular de TLR4. La unión de LPS promueve la dimerización del complejo TLR4/MD-2. Los cambios conformacionales del TLR4 inducen el reclutamiento de proteínas adaptadoras intracelulares que contienen el dominio TIR, que es necesario para activar la vía de señalización descendente.

La unión de una molécula de LPS al complejo TLR4/MD-2 implica cadenas acilo y grupos fosfato del lípido A, la parte conservada del LPS y el principal inductor de respuestas proinflamatorias al LPS. [16] [17]

La activación de TLR4 y la respuesta al LPS están muy influenciadas por el dominio polisacárido y la estructura molecular del resto del lípido A de las moléculas de LPS. El LPS hexaacilado y difosforilado, como el LPS de Escherichia coli (O111:B4), es uno de los agonistas más potentes de TLR4, mientras que las especies de LPS subacilado y desfosforilado tienen una actividad proinflamatoria más débil, especialmente en células humanas. [18] Los determinantes estructurales de este fenómeno se encuentran en el complejo TLR4/MD-2 y también en la proteína CD14. [16] [19] La porción de polisacárido unida covalentemente al lípido A también desempeña un papel indispensable en la activación de TLR4 a través de CD14/TLR4/MD-2. [20] Sin embargo, además del dominio del lípido A, el resto polisacárido juega un papel importante en la unión y activación de las moléculas de LPS, ya que se demostró que el resto del lípido A solo es significativamente menos activo que la molécula de LPS completa. [21]

Señalización

A diferencia de todos los demás TLR, la estimulación de TLR4 desencadena dos vías de señalización llamadas dependiente de MyD88 y dependiente de TRIF después de las proteínas adaptadoras involucradas en su inducción. [22] La señalización dependiente de MyD88 es desencadenada por TLR4 localizado en la membrana plasmática, mientras que la dependiente de TRIF por el TLR4 internalizado en los endosomas.

Estas vías de señalización conducen a la producción de dos conjuntos de citocinas. La vía dependiente de MyD88 induce la producción de citocinas proinflamatorias, mientras que la vía dependiente de TRIF induce la producción de interferones y quimiocinas tipo I. [22] [23] La estructura molecular de los ligandos de TLR4 (en particular LPS), así como su complejación con proteínas o lípidos, influyen en gran medida en la acción de estas vías de señalización relacionadas con TLR4, lo que conduce a diferentes equilibrios de citoquinas. [24] [25] [26] [27]

Vía de señalización dependiente de MyD88 y TRIF de TLR4.

MyD88 – vía dependiente

La vía dependiente de MyD88 está regulada por dos proteínas asociadas al adaptador: el gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 ( MyD88 ) y la proteína adaptadora que contiene el dominio TIR ( TIRAP ). También implica la activación de las quinasas asociadas al receptor de IL-1 ( IRAK ) y las moléculas adaptadoras del factor 6 asociado al receptor de TNF ( TRAF6 ). TRAF6 induce la activación de TAK1 (factor de crecimiento transformante-β-quinasa 1 activada) que conduce a la activación de las cascadas MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y las quinasas IκB ( IKK ), llamadas IKKα e IKKβ. [28] La vía de señalización de las IKK conduce a la inducción del factor de transcripción NF-κB , mientras que la activación de las cascadas MAPK conduce a la activación de otro factor de transcripción AP-1 . [28] [29] Estos dos factores de transcripción inducen la expresión de genes que codifican mediadores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleucina (IL)-6 y los interferones tipo III (IFNλ1/2). [30] [31] [32]

TRIF – vía dependiente

La vía dependiente de TRIF implica la internalización de TLR4 en los endosomas y el reclutamiento de las proteínas adaptadoras que contienen el adaptador que contiene el dominio TIR y que inducen interferón-β ( TRIF ) y la molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM). Las señales de TRAM-TRIF activan la ubiquitina ligasa TRAF3 seguida de la activación de quinasas IKK no canónicas: quinasa de unión a TANK 1 (TBK1) e IKKε. TBK1 fosforila el motivo de consenso pLxIS de TRIF que es necesario para reclutar el factor regulador de interferón (IRF) 3. IRF3 también es fosforilado por TBK1 y luego se disocia de TRIF, se dimeriza y se transloca al núcleo. [33] Finalmente, IRF3 induce la expresión de genes que codifican IFN tipo I, como el interferón beta (IFN-β), la quimiocina CCL5/RANTES y genes regulados por interferón como el que codifica la quimiocina CXCL10/IP-10. [30] [31] [32] [34] Se sabe que la vía de señalización dependiente de TRIF de TLR4 desempeña un papel central en la estimulación de células inmunitarias innatas como los macrófagos, la maduración de las CD y la inducción y reclutamiento de células inmunes adaptativas Th1. respuestas. [35]

Activación de células inmunes

La activación de TLR4 por LPS permite una rápida estimulación de una amplia gama de células inmunes innatas como macrófagos y CD. Esto conduce a la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias y de interferones de tipo I. Los niveles de producción de estas citocinas/quimiocinas varían según el grado de activación de las vías de señalización MyD88 y TRIF por parte de las moléculas agonistas de TLR4. La activación de TLR4 también induce la estimulación de la presentación de antígenos y la regulación positiva de moléculas coestimuladoras (como CD40 , CD80 y CD86 ) en las células inmunes innatas que son necesarias para la presentación de antígenos para los linfocitos T. [36] [37] Esto explica por qué también se sabe que la activación de TLR4 por LPS estimula la generación de respuestas inmunes adaptativas efectivas e induce su reclutamiento, polarización y mantenimiento a través del panel de citocinas y quimiocinas producidas. [37] [22]

Las vías de señalización TRIF y MyD88 tienen un impacto diferente pero complementario en la activación de las células inmunitarias. Se ha demostrado que la estimulación de los macrófagos depende estrictamente de la activación de la vía TRIF, mientras que la activación y maduración de las DC dependen de las vías MyD88 y TRIF. [38] [39] [40] [41] El aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras y MHC es un sello distintivo de la maduración de las CD requerida para la presentación de antígenos por parte de estas células. [42]


Sin embargo, se encontraron diferencias significativas en las vías de señalización que conducen a este fenómeno. En los macrófagos, la regulación positiva de las moléculas coestimuladoras depende estrictamente de la vía dependiente de TRIF, mientras que en las DC están involucradas tanto las dependientes de MyD88 como las de TRIF. [43] [44] [22] [45] La mayor presencia en la superficie celular de las moléculas coestimuladoras y también del MHC II es un sello distintivo de la maduración de las CD requerida para la presentación del antígeno por parte de estas células. [46]

También se descubrió que la activación de las vías de señalización MyD88 y TRIF induce la polarización Th1 de las respuestas de las células T a través de la maduración de las CD y el panel de citocinas producidas. [47] [48] [49] Sin embargo, la baja activación de la vía MYD88 es importante para la diferenciación efectiva de células T citotóxicas al facilitar la fusión de endosomas reciclados que contienen MHC I con fagosomas , lo que permite la presentación cruzada de antígenos. [47] Por el contrario, la fuerte activación de la vía MYD88 induce una producción excesiva de citocinas proinflamatorias que conducen a consecuencias patológicas potencialmente mortales, como tormentas de citocinas.

El impacto de la activación de TLR4 en el sistema inmunológico innato y adaptativo explica por qué se han desarrollado agonistas de TLR4, como los derivados de LPS, como adyuvantes de vacunas. Entre ellos se encuentra el lípido A monofosforilado (MPL) de GSK, un lípido A desintoxicado derivado de Salmonella LPS, que es el primer y único inmunoestimulante natural aprobado como adyuvante en cinco vacunas humanas. [50] [51] [52]

Historia evolutiva y polimorfismo.

TLR4 se originó cuando TLR2 y TLR4 divergieron hace unos 500 millones de años, cerca del comienzo de la evolución de los vertebrados. [53] Las alineaciones de secuencias de exones de TLR4 humanos y de grandes simios han demostrado que no ha ocurrido mucha evolución en el TLR4 humano desde nuestra divergencia con respecto a nuestro último ancestro común con los chimpancés; Los exones de TLR4 humanos y chimpancés solo difieren en tres sustituciones, mientras que los humanos y los babuinos son 93,5% similares en el dominio extracelular. [54] En particular, los humanos poseen una mayor cantidad de codones de parada temprana en TLR4 que los grandes simios; en un estudio de 158 humanos en todo el mundo, el 0,6% tenía una mutación sin sentido. [55] [56] Esto sugiere que existen presiones evolutivas más débiles sobre el TLR4 humano que sobre nuestros parientes primates. La distribución de los polimorfismos del TLR4 humano coincide con la migración fuera de África, y es probable que los polimorfismos se generaran en África antes de la migración a otros continentes. [56] [57]

Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de TLR4 en humanos. Para algunos de ellos, se informó una asociación con una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas gramnegativas o una progresión más rápida y un curso más severo de sepsis en pacientes críticamente enfermos. Sin embargo, son muy raros y su frecuencia varía según el origen étnico. Los 2 SNP predominantes son Asp299Gly y Thr399Ile, con una frecuencia <10% en la población caucásica e incluso menor en la población asiática. [58] Estos dos SNP son mutaciones sin sentido, por lo que se asocian con una pérdida de función, lo que puede explicar su impacto negativo en el control de infecciones. De hecho, los estudios han demostrado que el SNP TLR4 D299G limita la respuesta al LPS al comprometer el reclutamiento de MyD88 y TRIF en TLR4 y, por lo tanto, la secreción de citocinas, pero sin afectar la expresión de TLR4 [59] [60] Los análisis estructurales de TLR4 humano con SNP D299G sugieren que este aminoácido El cambio de ácido afecta la interacción de van der Waals y los enlaces de hidrógeno en repeticiones ricas en leucina, modulando sus propiedades de superficie que pueden afectar la unión del ligando LPS a TLR4. [61]

Significación clínica

Se ha informado que TLR4 juega el papel de amigo y enemigo en una variedad de enfermedades humanas, como infecciones bacterianas y cánceres. Este doble papel de TLR4 depende de la intensidad, duración y sitio (superficie o endosoma) de su activación, su polimorfismo y el equilibrio de activación de las vías de señalización (MyD88 vs. TRIF).

Enfermedades infecciosas

Los TLR4 desempeñan un papel central en el control de las infecciones bacterianas mediante el reconocimiento de moléculas de LPS de bacterias gramnegativas y algunas grampositivas. [62] Durante las infecciones, los TLR4 de las células de inmunidad innata son activados por moléculas de LPS presentes en los tejidos y el torrente sanguíneo. Esto activa la inmunidad innata, la primera línea de defensa contra los microorganismos invasores, y desencadena respuestas proinflamatorias que facilitan la erradicación de las bacterias invasoras. [13] Generalmente, la inflamación tiene un papel protector. Es un proceso complejo y coordinado seguido de la inducción de vías de resolución que restauran la integridad y función del tejido. Sin embargo, en algunos casos, la inflamación exagerada y descontrolada desencadenada por TLR4 durante la infección puede provocar sepsis y shock séptico . [33] Las infecciones por bacterias gramnegativas como Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa son las causas predominantes de sepsis grave en humanos. Algunos estudios han relacionado los polimorfismos TLR4 (Asp299Gly y Thr399Ile SNP) con una mayor susceptibilidad a la sepsis debido a una infección por gramnegativos. pero otros estudios no lograron confirmar esto. [63]

Cáncer

El papel del TLR4 en el control de la progresión del cáncer y en la terapia del cáncer está bien documentado.

Es bien sabido que la estimulación de TLR4 mediante derivados naturales y LPS induce una potente actividad antitumoral. Esta actividad antitumoral está relacionada con la capacidad del LPS para estimular la inmunidad innata a través de TLR4, lo que resulta en la producción de citoquinas proinflamatorias e interferones tipo 1, y la generación indirecta de respuestas antitumorales adaptativas. [64] [65]

Las primeras pistas sobre la eficacia de los agonistas de TLR4 como el LPS en la inmunoterapia contra el cáncer se encontraron en el siglo XIX, cuando se descubrió que las infecciones bacterianas inducían regresiones tumorales. [66] Más tarde, el Dr. William Coley demostró la eficacia terapéutica de una vacuna bacteriana mixta, la llamada "toxina de Coley", para el cáncer humano. [67] Desde entonces, se han realizado una serie de avances en el tratamiento o la prevención del cáncer utilizando mezclas bacterianas que activan fuertemente el TLR4 debido al contenido de LPS. La vacuna antituberculosa Bacillus Calmette-Guérin (BCG) fue aprobada por la Administración Federal de Medicamentos (FDA) en 1990 para el tratamiento local del cáncer de vejiga superficial. BCG promueve la maduración de las células dendríticas y este efecto depende de TLR4 (así como de TLR2). [68] También hay informes sobre el tratamiento del carcinoma oral de células escamosas , cánceres gástricos, de cabeza y cuello y de cuello uterino con la preparación estreptocócica liofilizada OK-432 (Picibanil). [69] El mecanismo de acción de OK-432 implica la activación de TLR4, ya que OKA-432 no inhibe el crecimiento tumoral en TLR4 knockouts como lo hace en ratones de tipo salvaje. [70]

El LPS purificado también mostró una potente eficacia antitumoral como agente terapéutico sistémico en varios modelos de tumores. [71] [72] En los años 90, los ensayos clínicos que evaluaban la administración intravenosa de LPS a pacientes con cáncer proporcionaron resultados positivos, incluidos varios casos de estabilización de la enfermedad y respuestas parciales. Sin embargo, se ha informado que se limitan las toxicidades a dosis en el rango de ng/kg, que son demasiado bajas para obtener efectos antitumorales significativos. [73]

Posteriormente, se han producido y evaluado en la clínica agonistas de TLR4 detoxificados (derivados del LPS). Esto incluye el MPL, un LPS químicamente modificado que fue el primer agonista de TLR4 aprobado y comercializado por GSK en cinco vacunas humanas (VPH, Zoster, Hepatitis B, Malaria, RSV). MPL se investigó como adyuvante para vacunas antitumorales curativas, con la aprobación de Melacine en Canadá para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno. [74] También se desarrollaron derivados sintéticos de LPS basados ​​en estructuras de restos de lípido A desfosforilados y se confirmaron potentes actividades adyuvantes y antitumorales como agentes terapéuticos. En particular, la administración intratumoral de glucopiranosil lipídico adyuvante (GLA-SE/G100), un análogo sintético desintoxicado del lípido A formulado en una emulsión estable, mostró respuestas inmunes antitumorales y regresión tumoral en pacientes con carcinoma de células de Merkel, [75] y potente actividad adyuvante en ensayos de fase 2 en combinación con pembrolizumab en pacientes con linfoma folicular. [76] [77]

Además de la reconocida eficacia antitumoral de la activación de TLR4 por LPS, algunos estudios sugieren que TLR4 también puede contribuir al desarrollo de algunos cánceres (próstata, hígado, mama y pulmón) y puede contribuir a la resistencia a la quimioterapia con paclitaxel en el cáncer de mama. [78] Algunos estudios clínicos también sugirieron una posible correlación entre la expresión de TLR4 en las células tumorales y la progresión del tumor. Sin embargo, no se informó tal efecto en los numerosos estudios clínicos realizados con LPS naturales o derivados de LPS. Por el contrario, en estudios de fase 2 con GLA, se ha informado de una asociación positiva entre la expresión basal de TLR4 en tumores y el aumento de las tasas de respuesta generales. [77]

El impacto potencial de TLR4 en la progresión de algunos cánceres se asoció con la producción excesiva de citocinas proinflamatorias mediante la activación de la vía de señalización TLR4-MyD88/NF-kB. [79] [80] [81] Varios estudios demostraron que esto está mediado por el mal uso de la señalización DAMP por parte de las células tumorales. [12] [82] [14]

Muchos DAMP son liberados por células tumorales moribundas o necróticas y están presentes durante la progresión del cáncer. Los DAMP liberados de las células tumorales pueden activar directamente el TLR4 expresado en tumores que inducen quimiorresistencia, migración, invasión y metástasis. Además, la inflamación crónica inducida por DAMP en el microambiente tumoral provoca un aumento de poblaciones inmunosupresoras, como macrófagos M2, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células T reguladoras (Treg). [12] Se descubrió que los DAMP, como las proteínas HMGB1, S100 y las proteínas de choque térmico (HSP), activan fuertemente las vías inflamatorias y liberan IL-1, IL-6, LT-β, ​​IFN-γ, TNF y crecimiento transformante. factor (TGF) -β que promueve la inflamación, la inmunosupresión, la angiogénesis y la proliferación de células tumorales. [11]

Varios estudios han evaluado la posible asociación de este polimorfismo TLR4 con el riesgo de cáncer, pero los datos son muy contradictorios. Sin embargo, algunos metanálisis sugieren una asociación del SNP D299G con cánceres gástricos, inducidos por virus y específicos de mujeres (cuello uterino, ovario). [83]

Enfermedades neurogenerativas

Cada vez hay más pruebas que sugieren una implicación de TLR4 en el desarrollo y la progresión de trastornos neurogenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. En el cerebro, TLR4 se expresa tanto en neuronas como en células gliales no neuronales, que incluyen microglía, astrocitos y oligodendrocitos. TLR4 se expresa principalmente en la microglía y, en menor medida, en astrocitos, oligodendrocitos y neuronas. [5] Las microglías son representantes del sistema de fagocitos mononucleares en el cerebro, y la activación de TLR4 regula algunas de sus funciones, como la actividad fagocítica. [84] [13]

Se ha sugerido que la activación del TLR4 microglial protege contra o retarda el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, en particular al mejorar la eliminación de proteínas neurotóxicas como la Aβ y sus agregados, gracias al aumento de la actividad fagocítica y autofágica. [85]

Sin embargo, se cree que la activación crónica de TLR4 está asociada con la muerte neuronal mediada por la glía debido a la secreción excesiva de citotoxinas proinflamatorias que conducen a la neuroinflamación, un factor clave en el desarrollo de muchas enfermedades neurodegenerativas. [86] [87] En el cerebro, TLR4 puede ser activado por varios DAMP endógenos además de proteínas asociadas a patologías, como agregados de péptidos β-amiloides (Aβ) o α-sinucleína. [88] Todas estas estructuras se unen a TLR4 y activan vías de señalización posteriores en la glía, induciendo la secreción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF-α, que pueden provocar daño y muerte de las neuronas. [86] [89] [90] La muerte neuronal se acompaña de la liberación de DAMP en el espacio extracelular, que luego puede activar aún más el TLR4, agravando la neuroinflamación. [91] En pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), los niveles de DAMP circulantes como HMGB1 y RAGE soluble están significativamente elevados, lo que se correlaciona con los niveles de beta amiloide. [92] En pacientes con EA, los niveles séricos de S100B también están íntimamente relacionados con la gravedad de la enfermedad. [93] El papel del eje HMGB1-TLR4 es muy importante en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (EP). Los niveles séricos de proteínas HMGB1 y TLR4 estaban significativamente elevados en pacientes con EP y se correlacionaban con las etapas de la EP. [94]

Dirigirse a TLR4 con agonistas o antagonistas, o modular sus vías de señalización posteriores, puede tener un potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. [95] Los antagonistas específicos de TLR4 podrían suprimir la neuroinflamación al reducir la sobreproducción de mediadores inflamatorios y citotoxinas por parte de la glía. Sin embargo, los antagonistas de TLR4 podrían tener efectos adversos en el SNC al inhibir la fagocitosis por la glía, reducir el aclaramiento de proteínas e interferir con la mielinización. [96] Algunos estudios demostraron que los agonistas selectivos de TLR4 podrían ser beneficiosos al regular positivamente la actividad fagocítica de la microglía, lo que lleva a una mayor eliminación del tejido dañado y agregados de proteínas anormales asociados con varias enfermedades diferentes del SNC. Se descubrió que las inyecciones repetidas de MPL, en dosis que no son pirogénicas, mejoraron significativamente la patología relacionada con la EA en ratones. [97] MPL condujo a una reducción significativa en la carga de Aβ en el cerebro, así como a una mejor función cognitiva. MPL indujo una potente respuesta fagocítica por parte de la microglía y al mismo tiempo desencadenó una reacción inflamatoria moderada. Sin embargo, los agonistas de TLR 4 pueden provocar efectos adversos que inducen la secreción de mediadores inflamatorios. Por lo tanto, los estudios sugirieron que los agonistas de TLR4 que activan selectivamente la vía de señalización TRIF podrían ser muy beneficiosos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos al aumentar la actividad fagocítica de las células gliales sin aumentar significativamente las citocinas y citotoxinas gliales. [96]

Medicamentos dirigidos a TLR4

Se ha demostrado que TLR4 es importante para los efectos secundarios a largo plazo de los analgésicos opioides . Se han probado varios ligandos del receptor opioide μ y se ha descubierto que también poseen acción como agonistas o antagonistas de TLR4, siendo los agonistas opioides como la (+)-morfina agonistas de TLR4, mientras que se descubrió que los antagonistas de opioides como la naloxona son antagonistas de TLR4. La activación de TLR4 conduce a la liberación de moduladores inflamatorios, incluidos el TNF-α y la interleucina-1 , y se cree que la liberación constante de bajo nivel de estos moduladores reduce la eficacia del tratamiento con opioides con el tiempo y está involucrada tanto en el desarrollo de la tolerancia como en el desarrollo de la tolerancia. a los analgésicos opioides, [98] [99] y en la aparición de efectos secundarios como hiperalgesia y alodinia que pueden convertirse en un problema después del uso prolongado de medicamentos opioides. [100] [101] Se ha demostrado que los medicamentos que bloquean la acción del TNF-α o IL-1β aumentan los efectos analgésicos de los opioides y reducen el desarrollo de tolerancia y otros efectos secundarios, [102] [103] y esto ha También se ha demostrado con fármacos que bloquean el propio TLR4.

Se ha descubierto que la respuesta de TLR4 a los fármacos opioides es independiente de los enantiómeros , por lo que los enantiómeros "no naturales" de los fármacos opioides como la morfina y la naloxona , que carecen de afinidad por los receptores opioides, siguen produciendo la misma actividad en TLR4 que sus fármacos "normales". enantiómeros. [104] [105] Esto significa que los enantiómeros no naturales de los antagonistas opioides, como la (+)-naloxona, se pueden usar para bloquear la actividad TLR4 de los fármacos analgésicos opioides, sin afectar la actividad analgésica mediada por el receptor opioide μ. [106] [105] [107] Este también puede ser el mecanismo detrás del efecto beneficioso de la naltrexona en dosis ultrabajas sobre la analgesia opioide. [108]

La morfina causa inflamación al unirse a la proteína antígeno linfocitario 96 , lo que, a su vez, hace que la proteína se una al receptor tipo Toll 4 (TLR4). [109] La activación de TLR4 inducida por morfina atenúa la supresión del dolor por los opioides y mejora el desarrollo de la tolerancia y adicción a los opioides , el abuso de drogas y otros efectos secundarios negativos como la depresión respiratoria y la hiperalgesia. Los candidatos a fármacos dirigidos a TLR4 pueden mejorar las terapias para el manejo del dolor basadas en opioides . [110]

Agonistas

Además del LPS y sus derivados, se han postulado hasta 30 agonistas naturales del TLR4 con diversas estructuras químicas. Sin embargo, además de los DAMP, los demás no han demostrado ser activadores directos de TLR4 y, por tanto, podrían actuar como acompañantes de TLR4 o como promotores de la internalización de LPS. [8] [111] [112]

Antagonistas

En 2020, no había antagonistas de TLR4 específicos aprobados como fármacos. [113]

Referencias

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