Los receptores de kainato , o receptores de ácido kaínico ( KAR ), son receptores ionotrópicos que responden al neurotransmisor glutamato . Fueron identificados por primera vez como un tipo de receptor distinto a través de su activación selectiva por el agonista kainato , un fármaco aislado por primera vez del alga Digenea simplex. Tradicionalmente se han clasificado como receptores de tipo no NMDA , junto con el receptor AMPA . Los KAR se conocen menos que los receptores AMPA y NMDA , los otros receptores ionotrópicos de glutamato . Los receptores de kainato postsinápticos participan en la neurotransmisión excitatoria . Los receptores de kainato presinápticos se han implicado en la neurotransmisión inhibidora al modular la liberación del neurotransmisor inhibidor GABA a través de un mecanismo presináptico.
Hay cinco tipos de subunidades del receptor de kainato, GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) y KA2 ( GRIK5 ), que son similares a las subunidades del receptor AMPA y NMDA y pueden organizarse de diferentes maneras para formar un tetrámero , un receptor de cuatro subunidades. [1] GluR 5-7 puede formar homómeros (por ejemplo, un receptor compuesto enteramente de GluR5) y heterómeros (por ejemplo, un receptor compuesto por GluR 5 y GluR 6 ), sin embargo, KA1 y KA2 solo pueden formar receptores funcionales combinándose con una de las subunidades GluR 5-7 .
Desde 2009, se ha cambiado el nombre de las subunidades del receptor de kainato para que se correspondan con el nombre de su gen. Por lo tanto, GluR5-7 ahora es GluK1-3 y KA1 y KA2 son GluK4 y GluK5, respectivamente. [2]
Cada subunidad KAR comienza con un dominio N-terminal extracelular de 400 residuos, que desempeña un papel clave en el ensamblaje, seguido por el primer segmento de la hendidura de unión de neurotransmisores, llamado S1. Este segmento luego atraviesa la membrana celular , formando la primera de tres regiones que atraviesan la membrana, M1. Luego, el segmento M2 comienza en la cara citoplasmática de la membrana, empuja hacia la membrana celular aproximadamente hasta la mitad y luego regresa al citoplasma. Este segmento, denominado "bucle p", determina la permeabilidad al calcio del receptor. M2 se convierte en M3, otro segmento transmembrana que emerge en la cara extracelular para completar el sitio de unión del neurotransmisor (una porción llamada S2). M4 comienza extracelularmente y pasa nuevamente a través de la membrana hacia el citoplasma, formando el C-terminal de la proteína.
Las diferencias en el bolsillo de unión del ligando permiten el desarrollo de agonistas y antagonistas del receptor de kainato moderadamente selectivos de subunidades.
El canal iónico formado por los receptores de kainato es permeable a los iones de sodio y potasio . La conductancia de un solo canal de los canales del receptor de kainato es similar a la de los canales AMPA, aproximadamente 20 pS . Sin embargo, los tiempos de subida y bajada de los potenciales postsinápticos generados por KAR son más lentos que los de los potenciales postsinápticos AMPA. Su permeabilidad al Ca 2+ suele ser muy leve, pero varía según las subunidades y la edición del ARN en la punta del bucle p. [3]
Muchos receptores de kainato parecen existir como heterómeros. Las subunidades de "alta afinidad" GluK4 y GluK5 sólo pueden formar canales funcionales como heterómeros con subunidades de "baja afinidad" (GluK1-3).
Los receptores de kainato tienen acciones tanto presinápticas como postsinápticas. [4] Tienen una distribución algo más limitada en el cerebro que los receptores AMPA y NMDA , y su función está menos definida. El ácido kaínico convulsivo induce convulsiones, en parte, mediante la activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK2 y probablemente también a través de los receptores AMPA [5] La activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK1 también puede inducir convulsiones, pero la eliminación de esta subunidad no reduce la susceptibilidad a las convulsiones. al kainato o en otros modelos de convulsiones. La eliminación de GluK1 o GluK2 no altera la epileptogénesis activada ni la expresión de las convulsiones activadas.
Investigaciones recientes mediante fijación de voltaje han demostrado que los receptores de kainato tienen algo más que un papel ionotrópico (o que cambia directamente la conductividad de una membrana) en las neuronas. El efecto metabotrópico (o indirecto a través de vías proteicas secundarias) se ha verificado a través de muchas proteínas accesorias y corriente sostenida a través de cascadas de proteínas G. [6] Queda por encontrar el vínculo específico de esta vía, así como la explicación de por qué la polarización y distribución de los KAR varía tanto entre las neuronas y las regiones del cerebro. [4] Se ha demostrado que las proteínas estimulan los receptores y ayudan a explicar el papel de KAR en la maduración de los circuitos neuronales durante el desarrollo .
Una de las conexiones y funciones más importantes que se ha demostrado que tienen los receptores de kainato es con varias enfermedades y afecciones neurológicas. La expresión y distribución de KAR ha mostrado un vínculo con la esquizofrenia , la depresión , el autismo , la enfermedad de Huntington , el trastorno bipolar y la epilepsia, entre otros. La mayoría proviene de mutaciones de GluK1-5. La causalidad no está clara y es objeto de más investigaciones. [7]
A diferencia de los receptores AMPA, los receptores de kainato desempeñan sólo un papel menor en la señalización en las sinapsis . [8] Los receptores de kainato tienen un papel sutil en la plasticidad sináptica , afectando la probabilidad de que la célula postsináptica se active en respuesta a una estimulación futura. [9] [10] La activación de los receptores de kainato en la célula presináptica puede afectar la cantidad de neurotransmisores que se liberan [3] [10] [11] Este efecto puede ocurrir rápidamente y durar mucho tiempo, [11] y los efectos de La estimulación repetitiva de los KAR puede ser aditiva con el tiempo. [10]