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Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato

El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o PtdIns(4,5) P 2 , también conocido simplemente como PIP 2 o PI(4,5)P 2 , es un componente fosfolipídico menor de las membranas celulares. El PtdIns(4,5) P 2 se enriquece en la membrana plasmática , donde es un sustrato para varias proteínas de señalización importantes. [1] El PIP2 también forma grupos de lípidos [2] que clasifican las proteínas. [3] [4] [5]

La PIP 2 se forma principalmente por las fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinasas de tipo I a partir de PI(4)P . En los metazoos, la PIP 2 también puede formarse por las fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinasas de tipo II a partir de PI(5)P . [6]

Los ácidos grasos de PIP 2 son variables en diferentes especies y tejidos, pero los ácidos grasos más comunes son el esteárico en la posición 1 y el araquidónico en la 2. [7]

Vías de señalización

PIP 2 es parte de muchas vías de señalización celular, incluido el ciclo de PIP 2 , la señalización de PI3K y el metabolismo de PI5P. [8] Recientemente, se ha encontrado en el núcleo [9] con una función desconocida.

Funciones

Dinámica del citoesqueleto cerca de las membranas

PIP 2 regula la organización, polimerización y ramificación de la actina filamentosa ( F-actina ) a través de la unión directa a las proteínas reguladoras de F-actina. [10]

Endocitosis y exocitosis

La primera evidencia que indicó que los fosfoinosítidos (PI) (especialmente PI(4,5)P2) son importantes durante el proceso de exocitosis fue en 1990. Emberhard et al. [11] encontraron que la aplicación de fosfolipasa C específica de PI en células cromafines permeabilizadas con digitonina disminuyó los niveles de PI e inhibió la exocitosis desencadenada por calcio. Esta inhibición de la exocitosis fue preferencial para una etapa dependiente de ATP, lo que indica que la función de PI era necesaria para la secreción. Estudios posteriores identificaron proteínas asociadas necesarias durante esta etapa, como la proteína de transferencia de fosfatidilinositol [12] y la fosfoinositol-4-monofosfatasa 5 quinasa tipo Iγ (PIPKγ) [13] que media la restauración de PI(4,5)P2 en la incubación de células permeables de una manera dependiente de ATP. En estos estudios posteriores, los anticuerpos específicos de PI(4,5)P2 inhibieron fuertemente la exocitosis, proporcionando así evidencia directa de que PI(4,5)P2 juega un papel fundamental durante el proceso de exocitosis de LDCV (vesícula de núcleo denso grande). [ cita requerida ]

Mediante el uso de la identificación de quinasas/fosfatasas específicas de PI y el descubrimiento de anticuerpos/fármacos/bloqueadores de PI, se investigó ampliamente el papel de PI (especialmente PI(4,5)P2) en la regulación de la secreción. Los estudios que utilizan la sobreexpresión del dominio PHPLCδ1 (que actúa como tampón o bloqueador de PI(4,5)P2), [14] la inactivación de PIPKIγ en células cromafines [15] y en el sistema nervioso central, [16] la inactivación de PIPKIγ en líneas de células beta, [17] y la sobreexpresión del dominio de inositol 5-fosfatasa unido a la membrana de la sinaptojanina 1, [18] todos sugirieron que la secreción de vesículas (vesículas sinápticas y LDCV) se vio gravemente afectada después del agotamiento o bloqueo de PI(4,5)P2. Además, algunos estudios [18] [16] [15] mostraron una RRP reducida o deteriorada de esas vesículas, aunque el número de vesículas acopladas no se alteró [15] después del agotamiento de PI(4,5)P2, lo que indica un defecto en una etapa de prefusión (etapa de cebado). Los estudios de seguimiento indicaron que es probable que las interacciones de PI(4,5)P2 con CAPS, [19] Munc13 [20] y sinaptotagmina1 [21] desempeñen un papel en este defecto de cebado dependiente de PI(4,5)P2.

Propiedad intelectual3/Vía DAG

PIP 2 funciona como un intermediario en la vía IP 3 /DAG , que se inicia por la unión de ligandos a receptores acoplados a proteína G que activan la subunidad alfa G q . PtdIns(4,5) P 2 es un sustrato para la hidrólisis por la fosfolipasa C (PLC), una enzima unida a la membrana activada a través de receptores de proteínas como los receptores adrenérgicos α1 . PIP 2 regula la función de muchas proteínas de membrana y canales iónicos, como el canal M. Los productos de la catalización de PIP 2 por PLC son inositol 1,4,5-trisfosfato (Ins P 3 ; IP 3 ) y diacilglicerol (DAG), ambos funcionan como segundos mensajeros . En esta cascada, DAG permanece en la membrana celular y activa la cascada de señales activando la proteína quinasa C (PKC). La PKC a su vez activa otras proteínas citosólicas fosforilándolas. El efecto de la PKC podría ser revertido por las fosfatasas. El IP3 entra al citoplasma y activa los receptores de IP3 en el retículo endoplasmático liso (RE), lo que abre los canales de calcio en el RE liso, lo que permite la movilización de iones de calcio a través de canales específicos de Ca2 + hacia el citosol. El calcio participa en la cascada activando otras proteínas. [22]

Acoplamiento de fosfolípidos

Las PI 3-quinasas de clase I fosforilan PtdIns(4,5) P 2 formando fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PtdIns(3,4,5) P 3 ) y PtdIns(4,5) P 2 se puede convertir a partir de PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5) P 3 y PtdIns(4,5) P 2 no solo actúan como sustratos para enzimas, sino que también sirven como fosfolípidos de acoplamiento que se unen a dominios específicos que promueven el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática y la posterior activación de cascadas de señalización. [23] [24]

Canales de potasio

Se ha demostrado que los canales de potasio rectificadores internos requieren el acoplamiento de PIP 2 para la actividad del canal. [26] [27]

Receptores acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PtdIns(4,5) P 2 estabiliza los estados activos de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) de clase A a través de la unión directa y mejora su selectividad hacia ciertas proteínas G. [28]

Quinasas de receptores acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PIP 2 recluta a la proteína G-receptor quinasa 2 (GRK2) a la membrana uniéndose al lóbulo grande de GRK2. Esto estabiliza a GRK2 y también lo orienta de una manera que permite una fosforilación más eficiente del receptor beta adrenérgico , un tipo de GPCR. [29]

Regulación

La PIP 2 está regulada por muchos componentes diferentes. Una hipótesis emergente es que la concentración de PIP 2 se mantiene localmente. Algunos de los factores que intervienen en la regulación de PIP 2 son: [30]

Referencias

  1. ^ Strachan T, Read AP (1999). Leptospira. En: Human Molecular Genetics (2.ª ed.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2(vía NCBI Bookshelf).
  2. ^ van den Bogaart, G; Meyenberg, K; Risselada, HJ; Amin, H; Willig, KI; Hubrich, BE; Dier, M; Hell, SW; Grubmüller, H; Diederichsen, U; Jahn, R (23 de octubre de 2011). "Secuestro de proteínas de membrana mediante interacciones iónicas proteína-lípido". Nature . 479 (7374): 552–5. Bibcode :2011Natur.479..552V. doi :10.1038/nature10545. hdl :11858/00-001M-0000-0012-5C28-1. PMC 3409895 . PMID  22020284. S2CID  298052. 
  3. ^ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 de diciembre de 2016). "La disrupción cinética de las balsas lipídicas es un mecanosensor para la fosfolipasa D". Nature Communications . 7 : 13873. Bibcode :2016NatCo...713873P. doi :10.1038/ncomms13873. PMC 5171650 . PMID  27976674. S2CID  14678865. 
  4. ^ Yuan, Z; Pavel, MA; Wang, H; Kwachukwu, JC; Mediouni, S; Jablonski, JA; Nettles, KW; Reddy, CB; Valente, ST; Hansen, SB (14 de septiembre de 2022). "La hidroxicloroquina bloquea la entrada del SARS-CoV-2 en la vía endocítica en un cultivo de células de mamíferos". Communications Biology . 5 (1): 958. doi :10.1038/s42003-022-03841-8. PMC 9472185 . PMID  36104427. S2CID  252281018. 
  5. ^ Robinson, CV; Rohacs, T; Hansen, SB (septiembre de 2019). "Herramientas para comprender la regulación lipídica a nanoescala de los canales iónicos". Tendencias en ciencias bioquímicas . 44 (9): 795–806. doi :10.1016/j.tibs.2019.04.001. PMC 6729126 . PMID  31060927. S2CID  146810646. 
  6. ^ Rameh, LE; Tolias, K; Duckworth, BC; Cantley, LC (noviembre de 1997). "Una nueva vía para la síntesis de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato". Nature . 390 (6656): 192–6. Bibcode :1997Natur.390..192R. doi :10.1038/36621. PMID  9367159. S2CID  4403301.
  7. ^ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (abril de 2003). "Mecanismos de acumulación de araquidonato en fosfatidilinositol en jurel. Un estudio comparativo de los sistemas de acilación de fosfolípidos en ratas y la especie de pez Seriola quinqueradiata". Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . PMID  12654002.
  8. ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). "Explorando la función de la fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinasa". Adv Biol Regul . 57 : 193–202. doi :10.1016/j.jbior.2014.09.007. PMC 4359101 . PMID  25311266. 
  9. ^ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). "Identificación de proteínas nucleares que interactúan con fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato mediante extracción con neomicina". Mol Cell Proteomics . 10 (2): M110.003376. doi : 10.1074/mcp.M110.003376 . PMC 3033679 . PMID  21048195. 
  10. ^ Sun, Hui; Yamamoto, Masaya; Mejillano, Marisan; Yin, Helen (19 de noviembre de 1999). "Gelsolina, una proteína reguladora de actina multifuncional". The Journal of Biological Chemistry . 274 (47): 33179–82. doi : 10.1074/jbc.274.47.33179 . PMID  10559185.
  11. ^ Eberhard, David A, et al. (1990). "Evidencia de que los fosfolípidos de inositol son necesarios para la exocitosis. Pérdida de fosfolípidos de inositol e inhibición de la secreción en células permeabilizadas causada por una fosfolipasa C bacteriana y eliminación de ATP". Revista bioquímica . 268 (1): 15–25. doi :10.1042/bj2680015. PMC 1131385 . PMID  2160809. 
  12. ^ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). "Proteína de transferencia de fosfatidilinositol necesaria para la activación dependiente de ATP de la secreción activada por Ca2+". Nature . 366 (6455): 572–575. doi :10.1038/366572a0. PMID  8255295. S2CID  4348488.
  13. ^ Hay, Jesse C, et al. (1995). "Fosforilación de inosítido dependiente de ATP necesaria para la secreción activada por Ca2positiva". Nature . 374 (6518): 173–177. doi :10.1038/374173a0. PMID  7877690. S2CID  4365980.
  14. ^ Holz RW, et al. (2000). "Un dominio de homología de pleckstrina específico para fosfatidilinositol 4, 5-bisfosfato (PtdIns-4, 5-P2) y fusionado a la proteína fluorescente verde identifica a la membrana plasmática PtdIns-4, 5-P2 como importante en la exocitosis". J. Biol. Chem . 275 (23): 17878–17885. doi : 10.1074/jbc.M000925200 . PMID  10747966.
  15. ^ abc Gong LW, et al. (2005). "La fosfatidilinositol fosfato quinasa tipo Iγ regula la dinámica de la fusión de vesículas de núcleo denso grande". PNAS . 102 (14): 5204–5209. Bibcode :2005PNAS..102.5204G. doi : 10.1073/pnas.0501412102 . PMC 555604 . PMID  15793002. 
  16. ^ ab Di Paolo G, et al. (2004). "La síntesis deficiente de PtdIns (4, 5) P2 en las terminales nerviosas produce defectos en el tráfico de vesículas sinápticas". Nature . 431 (7007): 415–422. doi :10.1038/nature02896. PMID  15386003. S2CID  4333681.
  17. ^ Waselle L, et al. (2005). "El papel de la señalización de fosfoinosítidos en el control de la exocitosis de insulina". Endocrinología molecular . 19 (12): 3097–3106. doi : 10.1210/me.2004-0530 . PMID  16081518.
  18. ^ ab Milosevic I, et al. (2005). "El nivel de fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato plasmático regula el tamaño del conjunto de vesículas liberables en células cromafines". Journal of Neuroscience . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005 . PMC 6725155 . PMID  15758165. 
  19. ^ Grishanin RN, et al. (2004). "CAPS actúa en un paso de prefusión en la exocitosis de vesículas de núcleo denso como una proteína de unión a PIP 2". Neuron . 43 (4): 551–562. doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . PMID  15312653.
  20. ^ Kabachinski G, et al. (2014). "CAPS y Munc13 utilizan distintos mecanismos vinculados a PIP2 para promover la exocitosis de vesículas". Biología molecular de la célula . 25 (4): 508–521. doi :10.1091/mbc.E12-11-0829. PMC 3923642 . PMID  24356451. 
  21. ^ Loewen CA, et al. (2006). "El motivo de polilisina C2B de la sinaptotagmina facilita una etapa independiente de Ca2+ de cebado de vesículas sinápticas in vivo". Biología molecular de la célula . 17 (12): 5211–5226. doi :10.1091/mbc.E06-07-0622. PMC 1679685 . PMID  16987956. 
  22. ^ Rusten, Tor Erik; Stenmark, Harald (abril de 2006). "Análisis de fosfoinosítidos y sus proteínas interactuantes". Nature Methods . 3 (4): 251–258. doi :10.1038/nmeth867. ISSN  1548-7091. PMID  16554828. S2CID  20289175.
  23. ^ Won DH, et al. (2006). "Los lípidos PI (3, 4, 5) P3 y PI (4, 5) P2 dirigen proteínas con agrupaciones polibásicas a la membrana plasmática". Science . 314 (5804): 1458–1461. doi :10.1126/science.1134389. PMC 3579512 . PMID  17095657. 
  24. ^ Hammond G, et al. (2012). "PI4P y PI (4, 5) P2 son determinantes lipídicos esenciales pero independientes de la identidad de la membrana". Science . 337 (6095): 727–730. doi :10.1126/science.1222483. PMC 3646512 . PMID  22722250. 
  25. ^ GeneGlobe -> Señalización GHRH [ enlace muerto permanente ] Recuperado el 31 de mayo de 2009
  26. ^ Soom, M (2001). "Múltiples sitios de unión de PtdIns(4,5)P2 en los canales de potasio rectificadores internos de Kir2.1". FEBS Letters . 490 (1–2): 49–53. doi : 10.1016/S0014-5793(01)02136-6 . PMID  11172809. S2CID  36375203.
  27. ^ Hansen, SB; Tao, X; MacKinnon, R (28 de agosto de 2011). "Base estructural de la activación de PIP2 del canal rectificador interno clásico de K+ Kir2.2". Nature . 477 (7365): 495–8. doi :10.1038/nature10370. PMC 3324908 . PMID  21874019. 
  28. ^ Yen, Hsin-Yung; Hoi, Kin Kuan; Liko, Idlir; Hedger, George; Horrell, Michael R.; Song, Wanling; Wu, Di; Heine, Philipp; Warne, Tony (11 de julio de 2018). "PtdIns(4,5)P2 estabiliza los estados activos de los GPCR y mejora la selectividad del acoplamiento de la proteína G". Nature . 559 (7714): 423–427. doi :10.1038/s41586-018-0325-6. ISSN  0028-0836. PMC 6059376 . PMID  29995853. 
  29. ^ Yang, Pei; Homan, Kristoff T.; Li, Yaoxin; Cruz-Rodríguez, Osvaldo; Tesmer, John JG; Chen, Zhan (24 de mayo de 2016). "Efecto de la composición lipídica en la orientación de la membrana del complejo Gβ1γ2-Gβ1γ2 acoplado a proteína G". Bioquímica . 55 (20): 2841–2848. doi :10.1021/acs.biochem.6b00354. ISSN  0006-2960. PMC 4886744 . PMID  27088923. 
  30. ^ Hilgemann, DW (2001). "Las vidas complejas e intrigantes de PIP2 con canales iónicos y transportadores". Science's STKE . 2001 (111): 19re–19. doi :10.1126/stke.2001.111.re19. PMID  11734659. S2CID  24745275.

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