El factor de unión a GATA 1 o GATA-1 (también denominado factor de transcripción eritroide ) es el miembro fundador de la familia GATA de factores de transcripción . Esta proteína se expresa ampliamente en todas las especies de vertebrados. En humanos y ratones, está codificada por los genes GATA1 y Gata1 , respectivamente. Estos genes se encuentran en el cromosoma X en ambas especies. [5] [6]
GATA1 regula la expresión (es decir, la formación de los productos de los genes) de un conjunto de genes que median el desarrollo de los glóbulos rojos y las plaquetas. Sus funciones críticas en la formación de glóbulos rojos incluyen promover la maduración de células precursoras, por ejemplo, eritroblastos , a glóbulos rojos y estimular a estas células para que erijan su citoesqueleto y biosinteticen sus componentes transportadores de oxígeno, es decir, hemoglobina y hemo . GATA1 desempeña un papel igualmente crítico en la maduración de las plaquetas sanguíneas de megacarioblastos , promegacariocitos y megacariocitos ; estas últimas células luego arrojan fragmentos encerrados en membrana de su citoplasma, es decir, plaquetas, a la sangre. [5] [7]
Como consecuencia del papel vital que desempeña GATA1 en la maduración adecuada de los glóbulos rojos y las plaquetas, las mutaciones inactivadoras en el gen GATA1 (es decir, mutaciones que dan como resultado la producción de GATA1 nula, de niveles reducidos o de una menor actividad) causan anemia y/o enfermedades hemorrágicas ligadas al cromosoma X debido a la formación y funcionalidad reducidas de glóbulos rojos y/o plaquetas, respectivamente, o, en determinadas circunstancias, la proliferación patológica de megacarioblastos. Estas enfermedades incluyen el trastorno mieloproliferativo transitorio que se produce en el síndrome de Down, la leucemia megacarioblástica aguda que se produce en el síndrome de Down , la anemia de Diamond-Blackfan y varios síndromes combinados de anemia y trombocitopenia , incluido un trastorno de tipo síndrome de plaquetas grises . [8] [9] [10]
Los niveles reducidos de GATA1 debido a reducciones en la traducción del ARNm de GATA1 en su producto de factor de transcripción se asocian con la promoción de la progresión de la mielofibrosis , es decir, una enfermedad maligna que implica el reemplazo de células de la médula ósea por tejido fibroso y hematopoyesis extramedular , es decir, la extensión de células formadoras de células sanguíneas a sitios fuera de la médula ósea . [11] [12]
El gen humano GATA1 se encuentra en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma X en la posición 11.23. Tiene una longitud de 7,74 kilobases , consta de 6 exones y codifica una proteína de longitud completa, GATA1, de 414 aminoácidos , así como una más corta, GATA1-S. GATA1-S carece de los primeros 83 aminoácidos de GATA1 y, por lo tanto, consta de solo 331 aminoácidos. [13] [14] [15] GATA1 codifica dos motivos estructurales de dedos de zinc , C-ZnF y N-ZnF, que están presentes en las proteínas GATA1 y GATA1-S. Estos motivos son críticos para las acciones de regulación génica de ambos factores de transcripción. N-ZnF es un sitio frecuente de mutaciones causantes de enfermedades. Al carecer de los primeros 83 aminoácidos y, por lo tanto, de uno de los dos dominios de activación de GATA1, GATA1-S tiene una actividad reguladora génica significativamente menor que GATA1. [8] [15]
Estudios en ratones knock-out de Gata1 , es decir, ratones que carecen del gen Gata1 , indican que este gen es esencial para el desarrollo y mantenimiento de células hematológicas de base sanguínea y/o tisular, particularmente glóbulos rojos y plaquetas pero también eosinófilos , basófilos , mastocitos y células dendríticas . Los ratones knock-out mueren el día 11,5 de su desarrollo embrionario debido a una anemia grave que se asocia con la ausencia de células del linaje de glóbulos rojos, un número excesivo de células precursoras de plaquetas malformadas y una ausencia de plaquetas . Estos defectos reflejan el papel esencial de Gata-1 en la estimulación del desarrollo, la autorrenovación y/o la maduración de los glóbulos rojos y las células precursoras de plaquetas . Los estudios realizados con ratones deficientes en el gen Gata1 durante la edad adulta muestran que: 1) el Gata1 es necesario para la estimulación de la eritropoyesis (es decir, el aumento de la formación de glóbulos rojos) en respuesta al estrés y 2) los ratones adultos deficientes en Gata1 invariablemente desarrollan una forma de mielofibrosis . [16] [17]
Tanto en GATA1 como en GATA1-S, C-ZnF (es decir, el dedo de zinc del extremo C ) se une a los sitios de secuencias de ácidos nucleicos específicos del ADN , a saber, (T/A(GATA)A/G), en los sitios de regulación de la expresión de sus genes diana y, al hacerlo, estimula o suprime la expresión de estos genes diana. Su N-ZnF (es decir, los dedos de zinc del extremo N ) interactúa con una proteína nuclear reguladora de factores de transcripción esencial, FOG1 . FOG1 promueve o suprime poderosamente las acciones que los dos factores de transcripción tienen en la mayoría de sus genes diana. Similar a la inactivación de Gata1 , la inactivación del gen de ratón para FOG1, Zfpm1 , causa un fracaso total del desarrollo de glóbulos rojos y letalidad embrionaria para el día 11,5. Basándose principalmente en estudios con ratones, se propone que el complejo GATA1-FOG1 promueve la eritropoyesis humana al reclutar y unirse con al menos dos complejos reguladores de la expresión genética, el complejo Mi-2/NuRD (un remodelador de cromatina ) y CTBP1 (una histona desacetilasa ) y tres proteínas reguladoras de la expresión genética, SET8 (una histona metiltransferasa inhibidora de GATA1 ), BRG1 (un activador de la transcripción ) y Mediator (un coactivador de la transcripción ). Otras interacciones incluyen aquellas con: BRD3 (remodela los nucleosomas del ADN ), [18] [19] [20] BRD4 (se une a los residuos de lisina acetilada en la histona asociada al ADN para regular la accesibilidad genética), [18] FLI1 (un factor de transcripción que bloquea la diferenciación eritroide), [21] [22] HDAC1 (una histona desacetilasa ), [23] LMO2 (regulador del desarrollo de eritrocitos), [24] ZBTB16 (factor de transcripción que regula la progresión del ciclo celular ), [25] TAL1 (un factor de transcripción), [26] FOG2 (un regulador del factor de transcripción), [27] y GATA2 (el desplazamiento de GATA2 por GATA1, es decir, el "interruptor GATA", en ciertos sitios de regulación genética es fundamental para el desarrollo de glóbulos rojos en ratones y, presumiblemente, en humanos). [17] [28] [29] Las interacciones GATA1-FOG1 y GATA2-FOG1 son fundamentales para la formación de plaquetas en ratones y pueden ser igualmente fundamentales para esto en humanos. [17]
Otros tipos de mutaciones del gen GATA2 provocan la sobreexpresión del factor de transcripción GATA2. Esta sobreexpresión está asociada con el desarrollo de leucemia mieloide aguda no familiar. Aparentemente, el nivel de expresión del gen GATA2 debe equilibrarse delicadamente entre la deficiencia y el exceso para evitar una enfermedad potencialmente mortal. [30]
GATA1 se describió por primera vez como un factor de transcripción que activa el gen de la hemoglobina B en los precursores de glóbulos rojos de los pollos. [31] Estudios posteriores en ratones y células humanas aisladas encontraron que GATA1 estimula la expresión de genes que promueven la maduración de células precursoras (por ejemplo, eritroblastos ) a glóbulos rojos mientras silencia los genes que hacen que estos precursores proliferen y, por lo tanto, se autorenueven . [32] [33] GATA1 estimula esta maduración, por ejemplo, induciendo la expresión de genes en células eritroides que contribuyen a la formación de su citoesqueleto y que producen enzimas necesarias para la biosíntesis de hemoglobinas y hemo , los componentes transportadores de oxígeno de los glóbulos rojos. Las mutaciones inactivadoras de GATA1 pueden dar como resultado una falla en la producción de cantidades suficientes de glóbulos rojos y/o glóbulos rojos completamente funcionales. [5] También en base a estudios en ratones y células humanas aisladas, GATA1 parece desempeñar un papel igualmente crítico en la maduración de plaquetas a partir de sus células precursoras. Esta maduración implica la estimulación de megacarioblastos para que maduren finalmente hasta convertirse en megacariocitos , células que liberan fragmentos de su citoplasma rodeados de membrana, es decir, plaquetas, en la sangre. Las mutaciones que inactivan GATA1 pueden dar como resultado niveles reducidos de plaquetas sanguíneas y/o disfunción de las mismas. [5] [7]
Los niveles reducidos de GATA1 debido a la traducción defectuosa del ARNm de GATA1 en megacariocitos humanos se asocian con mielofibrosis , es decir, el reemplazo de células de la médula ósea por tejido fibroso. Basándose principalmente en estudios de células humanas aisladas y de ratones, se cree que esta mielofibrosis es el resultado de la acumulación de células precursoras de plaquetas en la médula ósea y su liberación de cantidades excesivas de citocinas que estimulan las células del estroma de la médula ósea para que se conviertan en fibroblastos y osteoblastos secretores de fibras . Basándose en estudios con ratones, también se cree que los niveles bajos de GATA1 promueven el desarrollo de agrandamiento esplénico y hematopoyesis extramedular en la enfermedad de mielofibrosis humana. Estos efectos parecen ser el resultado directo de la sobreproliferación de células precursoras de plaquetas anormales. [11] [12] [34] [35]
Las características clínicas asociadas con mutaciones inactivadoras de GATA1 u otras causas de niveles reducidos de GATA1 varían mucho con respecto no solo a los tipos de enfermedad exhibidos sino también a la gravedad de la enfermedad. Esta variación depende de al menos cuatro factores. Primero , las mutaciones inactivadoras en GATA1 causan enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. Los hombres, con solo un gen GATA1 , experimentan las enfermedades de estas mutaciones mientras que las mujeres, con dos genes GATA1, no experimentan evidencia o evidencia extremadamente leve de estas enfermedades a menos que tengan mutaciones inactivadoras en ambos genes o su mutación sea dominante negativa , es decir, inhiba la función del gen bueno. Segundo , el grado en que una mutación reduce los niveles celulares de GATA1 completamente funcional se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Tercero , las mutaciones inactivadoras de GATA1 pueden causar diferentes manifestaciones de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones en el N-ZnF de GATA1 que interfieren con su interacción con FOG1 resultan en niveles reducidos de glóbulos rojos y plaquetas, mientras que las mutaciones en el N-ZnF que reducen su afinidad de unión a los genes diana causan una reducción de los glóbulos rojos más síntomas de tipo talasémico y de tipo porfiria . En cuarto lugar , el trasfondo genético de los individuos puede afectar el tipo y la gravedad de los síntomas. Por ejemplo, las mutaciones inactivadoras de GATA1 en individuos con el cromosoma 21 adicional del síndrome de Down muestran una proliferación de megacarioblastos que se infiltran y consecuentemente dañan directamente el hígado, el corazón, la médula ósea, el páncreas y la piel, además de daños secundarios potencialmente mortales a los pulmones y los riñones. Estos mismos individuos pueden desarrollar mutaciones secundarias en otros genes que resultan en leucemia megacarioblástica aguda . [15] [36]
Las mutaciones del gen GATA1 están asociadas con el desarrollo de varios trastornos genéticos que pueden ser familiares (es decir, heredados) o recién adquiridos. Como consecuencia de su ubicación en el cromosoma X, las mutaciones de GATA1 generalmente tienen un impacto fisiológico y clínico mucho mayor en los hombres, que tienen solo un cromosoma X junto con su gen GATA1 , que en las mujeres, que tienen dos de estos cromosomas y genes: las mutaciones de GATA1 conducen a enfermedades ligadas al cromosoma X que ocurren predominantemente en hombres. [15] Las mutaciones en el dominio de activación de GATA1 (GATA1-S carece de este dominio) están asociadas con el trastorno mieloproliferativo transitorio y la leucemia megacarioblástica aguda del síndrome de Down, mientras que las mutaciones en el motivo N-ZnF de GATA1 y GATA1-S están asociadas con enfermedades similares a la anemia diseritropoyética congénita, la trombocitopenia congénita y ciertas características que ocurren en la talasemia , el síndrome de plaquetas grises , la porfiria eritropoyética congénita y la mielofibrosis . [8]
Las mutaciones inactivadoras adquiridas en el dominio de activación de GATA1 son la causa aparente del trastorno mieloproliferativo transitorio que ocurre en individuos con síndrome de Down. Estas mutaciones son cambios de marco en el exón 2 que resultan en la falla para producir proteína GATA1, formación continua de GATA1-S y por lo tanto una capacidad muy reducida para regular genes diana de GATA1. La presencia de estas mutaciones está restringida a células que tienen el cariotipo de trisomía 21 (es decir, cromosoma 21 adicional ) del síndrome de Down: las mutaciones inactivadoras de GATA1 y la trisomía 21 son necesarias y suficientes para el desarrollo del trastorno. [36] El trastorno mieloproliferativo transitorio consiste en una proliferación relativamente leve pero patológica de células precursoras de plaquetas, principalmente megacarioblastos , que a menudo muestran una morfología anormal que se asemeja a los mieloblastos inmaduros (es decir, células madre unipotentes que se diferencian en granulocitos y son las células proliferantes malignas en la leucemia mieloide aguda ). Los análisis de fenotipo indican que estos blastos pertenecen a la serie megacarioblástica. Los hallazgos anormales incluyen la presencia frecuente de un número excesivo de células blásticas , niveles reducidos de plaquetas y glóbulos rojos, niveles elevados de glóbulos blancos circulantes e infiltración de células precursoras de plaquetas en la médula ósea, el hígado, el corazón, el páncreas y la piel. [36] Se cree que el trastorno se desarrolla en el útero y se detecta al nacer en aproximadamente el 10% de los individuos con síndrome de Down. Se resuelve por completo en aproximadamente 3 meses, pero en los siguientes 1-3 años progresa a leucemia megacarioblástica aguda en el 20% al 30% de estos individuos: el trastorno mieloproliferativo transitorio es una afección preleucémica clonal (células anormales derivadas de células parentales únicas) y se clasifica como una enfermedad del síndrome mielodisplásico . [7] [8] [16] [36]
La leucemia megacarioblástica aguda es un subtipo de leucemia mieloide aguda que es extremadamente rara en adultos y, aunque sigue siendo rara, más común en niños. La enfermedad infantil se clasifica en dos subgrupos principales según su aparición en individuos con o sin síndrome de Down . La enfermedad en el síndrome de Down se presenta en el 20% al 30% de los individuos que previamente tuvieron un trastorno mieloproliferativo transitorio. Sus mutaciones GATA1 son cambios de marco en el exón 2 que resultan en la incapacidad de producir proteína GATA1, la formación continua de GATA1-S y, por lo tanto, una capacidad muy reducida para regular los genes diana de GATA1. El trastorno mieloproliferativo transitorio se detecta en el nacimiento o poco después y generalmente se resuelve durante los meses siguientes, pero es seguido dentro de 1 a 3 años por leucemia megacarioblástica aguda. [7] Durante este intervalo de 1 a 3 años, los individuos acumulan múltiples mutaciones somáticas en células que portan mutaciones inactivadoras de GATA1 más trisomía 21. Se cree que estas mutaciones son resultado de la proliferación descontrolada de células blásticas causada por la mutación de GATAT1 en presencia del cromosoma 21 adicional y que son responsables de la progresión del trastorno transitorio a leucemia. Las mutaciones ocurren en uno o, más comúnmente, en múltiples genes, incluidos: TP53 , RUNX1 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS , SH2B3 y MIR125B2 , que es el gen para el microARN MiR125B2. [7] [37]
La anemia de Diamond-Blackfan es una enfermedad genética familiar (es decir, hereditaria) (45% de los casos) o adquirida (55% de los casos) que se presenta en la infancia o, con menor frecuencia, en la niñez posterior como anemia aplásica y circulación de glóbulos rojos anormalmente agrandados . Otros tipos de células sanguíneas y plaquetas circulan en niveles normales y parecen normales en estructura. Aproximadamente la mitad de los individuos afectados tienen varios defectos de nacimiento . [10] La enfermedad se considera una enfermedad genética uniforme, aunque los genes que la causan no se han identificado en ~30% de los casos. En prácticamente todos los casos restantes, las mutaciones inactivantes autosómicas recesivas ocurren en cualquiera de los 20 de los 80 genes que codifican las proteínas ribosómicas . Aproximadamente el 90% de las últimas mutaciones ocurren en 6 genes de proteínas ribosómicas, a saber, RPS19 , RPL5 , RPS26 , RPL11 , RPL35A y RPS24 . [8] [10] Sin embargo, varios casos de anemia familiar de Diamond-Blackfan se han asociado con mutaciones del gen GATA1 en la aparente ausencia de una mutación en los genes de la proteína ribosomal. Estas mutaciones de GATA1 ocurren en un sitio de empalme del exón 2 o en el codón de inicio de GATA1, causan la producción de GATA1-S en ausencia del factor de transcripción GATA1 y, por lo tanto, son de naturaleza inactivadora de genes. Se propone que estas mutaciones de GATA1 son una causa de la anemia de Diamond-Blackfan. [8] [15] [16]
Ciertas mutaciones inactivantes de GATA1 se asocian con trastornos familiares o, con menor frecuencia, esporádicos ligados al cromosoma X que consisten en anemia y trombocitopenia debido a una falla en la maduración de los precursores de glóbulos rojos y plaquetas más otras anomalías hematológicas. Estas mutaciones de GATA1 se identifican por una letra inicial que identifica el aminoácido normal seguido de un número que indica la posición de este aminoácido en GATA1, seguido de una letra final que identifica el aminoácido sustituido por el normal. Los aminoácidos se identifican como V = valina ; M = metionina ; G = glicina ; S = serina ; D = ácido aspártico ; Y = tirosina ; R = arginina ; W = triptófano ; Q = glutamina ). Estas mutaciones y algunas anomalías clave que causan son: [8] [16] [38] [39]
El síndrome de plaquetas de Gray es un trastorno hemorrágico congénito poco frecuente causado por reducciones o ausencia de gránulos alfa en las plaquetas. Los gránulos alfa contienen varios factores que contribuyen a la coagulación sanguínea y otras funciones. En su ausencia, las plaquetas son defectuosas. Se considera comúnmente que el síndrome es resultado únicamente de mutaciones en el gen NBEAL2 ubicado en el cromosoma humano 3 en la posición p21. En estos casos, el síndrome sigue una herencia autosómica recesiva , causa una tendencia hemorrágica leve a moderada y puede estar acompañado de un defecto en la secreción del contenido de los gránulos en los neutrófilos . Existen otras causas de un trastorno hemorrágico congénito por deficiencia de gránulos alfa en las plaquetas, a saber, la enfermedad autosómica recesiva del síndrome de Arc causada por mutaciones en VPS33B (en el cromosoma humano 15 en q26) o VIPAS39 (en el cromosoma 14 en q34); la enfermedad autosómica dominante del síndrome relacionado con GFI1B causada por mutaciones en GFI1B (ubicado en el cromosoma humano 9 en q34); y la enfermedad causada por las mutaciones R216W y R216Q en GATA1. La enfermedad relacionada con la mutación GATA1 se parece a la causada por las mutaciones NBEAL2 en que está asociada con la circulación de un número reducido (es decir, trombocitopenia ) de plaquetas anormalmente agrandadas (es decir, macrotrombocitos) y deficientes en gránulos alfa. Se diferencia de la enfermedad inducida por NBEAL2 en que está ligada al cromosoma X, acompañada de una tendencia hemorrágica moderadamente grave y asociada con anomalías en los glóbulos rojos (por ejemplo, anemia, un trastorno similar a la talasemia debido a la producción desequilibrada de hemoglobina y/o un trastorno similar a la porfiria ). [41] [38] Un estudio reciente encontró que GATA1 es un fuerte potenciador de la expresión de NBEAL2 y que las mutaciones inactivadoras R216W y R216Q en GATA1 pueden causar el desarrollo de plaquetas deficientes en gránulos alfa al no estimular la expresión de la proteína NBDAL2. [42] Dadas estas diferencias, el trastorno relacionado con la mutación GATA1 parece clasificarse mejor como clínica y patológicamente diferente del síndrome de plaquetas grises. [41]
La mielofibrosis es una neoplasia hematológica rara que se caracteriza por fibrosis progresiva de la médula ósea, hematopoyesis extramedular (es decir, formación de células sanguíneas fuera de su sitio normal en la médula ósea), reducciones variables en los niveles de células sanguíneas circulantes, aumentos en los niveles circulantes de los precursores de estas últimas células, anomalías en la maduración de las células precursoras de plaquetas y agrupamiento de megacariocitos muy malformados en la médula ósea. En última instancia, la enfermedad puede progresar a leucemia . Estudios recientes indican que los megacariocitos, pero no otros tipos de células, en casos raros de mielofibrosis tienen niveles muy reducidos de GATA1 como resultado de una deficiencia ribosomal en la traducción del ARNm de GATA1 en el factor de transcripción GATA1. Los estudios sugieren que estos niveles reducidos de GATA1 contribuyen a la progresión de la mielofibrosis al conducir a un deterioro en la maduración de las células precursoras de plaquetas, al promover la hematopoyesis extramedular y, posiblemente, al contribuir a su transformación leucémica . [12] [34] [35]