En el campo del descubrimiento de fármacos , el diseño retrometabólico de fármacos es una estrategia para el diseño de fármacos más seguros, ya sea mediante un metabolismo predecible hacia una fracción inactiva o mediante enfoques de administración de fármacos dirigidos . La frase diseño retrometabólico de fármacos fue acuñada por Nicholas Bodor. [1] El método es análogo al análisis retrosintético donde la síntesis de una molécula objetivo se planifica hacia atrás. En el diseño retrometabólico de fármacos, la información de la reacción metabólica de los fármacos se utiliza para diseñar fármacos originales cuyo metabolismo y distribución se pueden controlar para dirigir y eliminar el fármaco para aumentar la eficacia y minimizar los efectos secundarios indeseables. Los nuevos fármacos así diseñados logran una orientación selectiva del fármaco a órganos y/o sitios terapéuticos y producen agentes terapéuticos seguros y sustancias químicas ambientales seguras. Estos enfoques representan metodologías sistemáticas que integran completamente las relaciones estructura-actividad (SAR) y estructura-metabolismo (SMR) y están destinadas a diseñar compuestos seguros, localmente activos con un índice terapéutico mejorado (relación de beneficio frente a efecto secundario). [2] [3] [4] [5] [6]
El concepto de diseño de fármacos retrometabólicos abarca dos enfoques distintos. Un enfoque es el diseño de fármacos blandos (SD), [4] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] nuevos agentes terapéuticos activos, a menudo análogos isostéricos o isoletrónicos de un compuesto principal, con una estructura química diseñada específicamente para permitir un metabolismo predecible en metabolitos inactivos después de ejercer su(s) efecto(s) terapéutico(s) deseado(s). El otro enfoque es el diseño de sistemas de administración química (CDS). [4] [16 ] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] Los CDS son moléculas biológicamente inertes destinadas a mejorar la administración del fármaco a un órgano o sitio en particular y que requieren varios pasos de conversión antes de liberar el fármaco activo.
Aunque ambos enfoques de diseño retrometabólico implican modificaciones químicas de la estructura molecular y ambos requieren reacciones enzimáticas para cumplir con la orientación del fármaco, los principios del diseño de SD y CDS son claramente diferentes. Mientras que los CDS son inactivos tal como se administran y las reacciones enzimáticas secuenciales proporcionan la distribución diferencial y, en última instancia, liberan el fármaco activo, los SD son activos tal como se administran y están diseñados para ser fácilmente metabolizados en especies inactivas. Suponiendo una situación ideal, con un CDS el fármaco está presente en el sitio y en ninguna otra parte del cuerpo porque los procesos enzimáticos destruyen el fármaco en esos sitios. Mientras que los CDS están diseñados para lograr la orientación del fármaco en un órgano o sitio seleccionado, los SD están diseñados para proporcionar una distribución diferencial que puede considerarse como orientación inversa.
Desde su introducción por Nicholas Bodor a fines de la década de 1970, el concepto de fármaco blando generó una considerable investigación tanto en el ámbito académico como en el industrial. Bodor definió los fármacos blandos como compuestos químicos biológicamente activos y terapéuticamente útiles que se caracterizan por un metabolismo in vivo predecible y controlable hasta fracciones no tóxicas después de que alcanzan su función terapéutica. [24] Hay varios fármacos blandos diseñados racionalmente que ya han llegado al mercado, como
o están en una etapa avanzada de desarrollo ( budiodarona , celivarona , AZD3043, tecafarina). [25] También hay compuestos que pueden considerarse sustancias químicas blandas (por ejemplo, malatión) o fármacos blandos (por ejemplo, articaína, metilfenidato) aunque no se hayan desarrollado como tales. [25]
Desde su introducción a principios de los años 1980, los CDS también han generado un trabajo de investigación considerable, especialmente para la focalización cerebral y ocular de diversos agentes terapéuticos, incluidos aquellos que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica o la barrera hematorretiniana por sí solos. Dentro de este enfoque, se han identificado tres clases generales principales de CDS:
Este concepto se ha extendido a muchos fármacos y péptidos, y su importancia queda ilustrada por el hecho de que sus primeras aplicaciones y usos se publicaron en Science [26] [27] [28] en 1975, 1981 y 1983. Su extensión a la administración dirigida al cerebro de neuropéptidos fue incluida por la Harvard Health Letter [29] como uno de los 10 principales avances médicos de 1992. Varios compuestos han alcanzado una fase avanzada de desarrollo clínico, como
En el primer ejemplo anterior, los CDS dirigidos al cerebro emplean una conversión metabólica secuencial de una fracción diana basada en rédox, que está estrechamente relacionada con el ubicuo sistema de coenzima NAD(P)H ⇌ NAD(P) + , para explotar las propiedades únicas de la barrera hematoencefálica (BHE). Después de la oxidación enzimática del conjugado farmacológico de tipo NADH a su fármaco NAD + - correspondiente, el precursor aún inactivo se "encierra" detrás de la BHE para proporcionar una administración dirigida y sostenida del compuesto de interés al SNC.
El segundo ejemplo implica la administración específica al ojo de betaxoxima, el derivado oxima del betaxolol . La β-amino-cetoxima inactiva administrada se convierte en la cetona correspondiente a través de la oxima hidrolasa, una enzima identificada recientemente con actividad preferencial en el ojo, y luego se reduce estereoespecíficamente a su forma alcohólica. La actividad reductora de la PIO se demuestra sin producir los β-bloqueantes activos sistémicamente, lo que los hace carentes de cualquier actividad cardiovascular, un inconveniente importante de los agentes antiglaucomatosos clásicos. Debido a las ventajas proporcionadas por este perfil único de orientación ocular, los CDS de orientación ocular basados en oxima podrían reemplazar a los β-bloqueantes que se utilizan actualmente para aplicaciones oftálmicas.
Estas estrategias de diseño retrometabólico fueron introducidas por Nicholas Bodor, uno de los primeros y más destacados defensores de la integración temprana del metabolismo, la farmacocinética y las consideraciones fisicoquímicas generales en el proceso de diseño de fármacos. [32] [33] [34] Estos conceptos de diseño de fármacos reconocen la importancia del metabolismo controlado por el diseño y se centran directamente no solo en el aumento de la actividad sino en el aumento de la relación actividad/toxicidad (índice terapéutico) para ofrecer el máximo beneficio al mismo tiempo que se reducen o eliminan los efectos secundarios no deseados. La importancia de este campo se revisa en un libro dedicado al tema (Bodor, N.; Buchwald, P.; Retrometabolic Drug Design and Targeting , 1.ª ed., Wiley & Sons, 2012), así como en un capítulo completo de Medicinal Chemistry and Drug Design de Burger , 7.ª ed. (2010) con cerca de 150 estructuras químicas y más de 450 referencias. [35] En el momento de su introducción, la idea del metabolismo diseñado representó una novedad significativa y estaba en contra del pensamiento dominante entonces vigente que en cambio se enfocaba en minimizar o eliminar por completo el metabolismo de los fármacos. El trabajo de Bodor sobre estos conceptos de diseño se desarrolló a fines de la década de 1970 y principios de la de 1980, y cobró importancia a mediados de la década de 1990. Loteprednol etabonato, un corticosteroide suave diseñado y patentado [36] [37] por Bodor recibió la aprobación final de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1998 como el ingrediente activo de dos preparaciones oftálmicas (Lotemax y Alrex), actualmente el único corticosteroide aprobado por la FDA para su uso en todos los trastornos oftálmicos inflamatorios y relacionados con alergias. Su seguridad para el uso a largo plazo [38] respalda aún más el concepto de fármaco suave, y en 2004, el loteprednol etabonato [39] [40] [41] también fue aprobado como parte de un producto combinado (Zylet). Se está desarrollando una segunda generación de corticosteroides suaves, como el dicloacetato de etiprednol [42], para un espectro completo de otras posibles aplicaciones, como aerosoles nasales para la rinitis o productos de inhalación para el asma.
El concepto de fármaco blando impulsó el trabajo de investigación tanto en el ámbito académico (por ejemplo, la Universidad de Aston, la Universidad de Gotemburgo, la Universidad de Okayama, la Universidad de Uppsala, la Universidad de Islandia, la Universidad de Florida, la Universidad Louis Pasteur, la Universidad de Yale) como en el industrial (por ejemplo, AstraZeneca, DuPont, GlaxoSmithKline, IVAX, Janssen Pharmaceutica, Nippon Organon, Novartis, ONO Pharmaceutical, Schering AG). Además de los corticosteroides, se han investigado otras áreas terapéuticas como los betabloqueantes suaves, los analgésicos opioides suaves, los estrógenos suaves, los betaagonistas suaves, los anticolinérgicos suaves, los antimicrobianos suaves, los agentes antiarrítmicos suaves, los inhibidores suaves de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los inhibidores suaves de la dihidrofolato reductasa (DHFR), los inhibidores suaves de la cancineurina (inmunosupresores suaves), los inhibidores suaves de la metaloproteinasa de matriz (MMP), los inhibidores suaves de las citocinas, los cannabinoides suaves, los bloqueadores suaves de los canales de Ca 2+ (ver [35] para una revisión reciente).
Tras la introducción de los conceptos de CDS, se empezó a trabajar en esa línea en numerosos centros farmacéuticos de todo el mundo y se exploraron los CDS dirigidos al cerebro para muchos agentes terapéuticos como esteroides (testosterona, progestinas, estradiol, dexametasona), agentes antiinfecciosos (penicilinas, sulfonamidas), antivirales (aciclovir, trifluorotimidina, ribavirina), antirretrovirales (AZT, ganciclovir), agentes anticancerígenos (lomustina, clorambucilo), neurotransmisores (dopamina, GABA), inductores del factor de crecimiento nervioso (NGF), anticonvulsivos (fenitoína, valproato, estiripentol), antagonistas del Ca 2+ (felodipino), inhibidores de la MAO, AINE y neuropéptidos (triptófano, análogos de leu-encefalina, análogos de TRH, análogos de kiotofina). Se han desarrollado varias entidades químicas nuevas (NCE) basadas en estos principios, como E 2 -CDS (Estredox [30] o betaxoxima [31] que se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico.
Cada dos años se lleva a cabo una revisión de las investigaciones en curso que utilizan los enfoques generales de diseño retrometabólico en la Conferencia sobre diseño y selección de fármacos basados en el retrometabolismo , una serie internacional de simposios desarrollados y organizados por Nicholas Bodor. Las actas de cada conferencia celebrada se han publicado en la revista farmacéutica internacional Pharmazie . Las conferencias anteriores y sus actas publicadas son:
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