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clopidogrel

Clopidogrel , vendido bajo la marca Plavix , entre otras, es un medicamento antiplaquetario que se usa para reducir el riesgo de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares en personas con alto riesgo. [9] También se utiliza junto con la aspirina en ataques cardíacos y después de la colocación de un stent en la arteria coronaria ( terapia antiplaquetaria dual ). [9] Se toma por vía oral . [9] Su efecto comienza aproximadamente dos horas después de la ingesta y dura cinco días. [9]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, náuseas , aparición de moretones con facilidad, picazón y acidez de estómago . [9] Los efectos secundarios más graves incluyen hemorragia y púrpura trombocitopénica trombótica . [9] Si bien no hay evidencia de daño por el uso durante el embarazo , dicho uso no ha sido bien estudiado. [3] El clopidogrel pertenece a la clase de antiplaquetarios de las tienopiridinas . [9] Funciona inhibiendo irreversiblemente un receptor llamado P2Y 12 en las plaquetas . [9]

Clopidogrel fue patentado en 1982 y aprobado para uso médico en 1997. [6] [10] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] En 2021, fue el medicamento número 37 más recetado en los Estados Unidos, con más de 16  millones de recetas. [12] [13] Está disponible como medicamento genérico . [9]

Usos médicos

Clopidogrel se usa para prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en personas que tienen un alto riesgo de sufrir estos eventos, incluidas aquellas con antecedentes de infarto de miocardio y otras formas de síndrome coronario agudo , accidente cerebrovascular y personas con enfermedad arterial periférica .

La Asociación Estadounidense del Corazón y el Colegio Estadounidense de Cardiología recomiendan el tratamiento con clopidogrel o un medicamento relacionado para las personas que:

  • Incluyendo una dosis de carga y terapia de mantenimiento en aquellos que reciben PCI y no pueden tolerar la terapia con aspirina.
  • Terapia de mantenimiento de hasta 12 meses en aquellos con riesgo medio a alto para los cuales se elige una estrategia de tratamiento no invasivo

También se utiliza, junto con el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina), para la prevención de la trombosis tras la colocación de un stent coronario [17] o como fármaco antiplaquetario alternativo para personas intolerantes a la aspirina. [18] Está disponible como una combinación de dosis fija. [19]

Un metanálisis encontró que el beneficio del clopidogrel como fármaco antiplaquetario para reducir la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular es del 25% en los fumadores, con un beneficio pequeño (8%) en los no fumadores. [20]

Las directrices terapéuticas consensuadas también recomiendan el uso de clopidogrel en lugar de aspirina (AAS) para el tratamiento antiplaquetario en personas con antecedentes de ulceración gástrica, ya que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por parte del AAS puede exacerbar esta afección. Sin embargo, en personas con úlceras inducidas por AAS cicatrizadas, las que recibieron AAS más el inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol tuvieron una menor incidencia de hemorragia ulcerosa recurrente que las que recibieron clopidogrel. [21] Sin embargo, la profilaxis con inhibidores de la bomba de protones junto con clopidogrel después de un síndrome coronario agudo puede aumentar los resultados cardíacos adversos, posiblemente debido a la inhibición del CYP2C19 , que es necesario para la conversión de clopidogrel a su forma activa. [22] [23] [24] La Agencia Europea de Medicamentos ha emitido una declaración pública sobre una posible interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones. [25] Sin embargo, varios cardiólogos han expresado su preocupación de que los estudios en los que se basan estas advertencias tienen muchas limitaciones y que no es seguro si una interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones es real. [26]

Efectos adversos

Las reacciones adversas graves asociadas con el tratamiento con clopidogrel incluyen:

En el ensayo CURE, las personas con síndrome coronario agudo sin elevación del ST fueron tratadas con aspirina más clopidogrel o placebo y seguidas durante hasta un año. Se observaron las siguientes tasas de hemorragia grave: [6]

El ensayo CAPRIE comparó la monoterapia con clopidogrel con la monoterapia con aspirina durante 1,6 años en personas que habían sufrido recientemente un derrame cerebral o un ataque cardíaco. En este ensayo se observaron las siguientes tasas de hemorragia. [6]

En CAPRIE, la picazón fue el único efecto adverso observado con más frecuencia con clopidogrel que con aspirina. En CURE, no hubo diferencias en la tasa de eventos adversos no hemorrágicos. [6]

Las erupciones y la picazón fueron poco comunes en los estudios (entre el 0,1 y el 1 % de las personas); Las reacciones de hipersensibilidad graves son raras. [29]

Interacciones

Clopidogrel generalmente tiene un bajo potencial de interactuar con otros fármacos. La combinación con otros fármacos que afectan la coagulación sanguínea, como aspirina , heparinas y trombolíticos , no mostró interacciones relevantes. El naproxeno aumentó la probabilidad de hemorragia gastrointestinal oculta , como podría ser el caso con otros fármacos antiinflamatorios no esteroides . Como el clopidogrel es metabolizado por la enzima hepática CYP2C19 , en modelos celulares se ha teorizado que podría aumentar los niveles plasmáticos de otros fármacos que son metabolizados por esta enzima, como la fenitoína y la tolbutamida . Los estudios clínicos demostraron que este mecanismo es irrelevante a efectos prácticos. [29]

En noviembre de 2009, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU . (FDA) anunció que el clopidogrel debe usarse con precaución en personas que usan inhibidores de la bomba de protones omeprazol o esomeprazol , [30] [31] [32] , pero el pantoprazol parece ser seguro. [33] El nuevo agente antiplaquetario prasugrel tiene una interacción mínima con (es)omeprazol, por lo que podría ser un mejor agente antiplaquetario (si no hay otras contraindicaciones presentes) en personas que toman estos inhibidores de la bomba de protones. [34]

Farmacología

Clopidogrel es un profármaco que el hígado metaboliza a su forma activa. La forma activa inhibe específica e irreversiblemente el subtipo P2Y 12 del receptor de ADP , que es importante en la activación de las plaquetas y en el eventual entrecruzamiento de la proteína fibrina . [35]

Farmacocinética y metabolismo.

Activación del clopidogrel (arriba a la izquierda): El primer paso es una oxidación mediada (principalmente) por la enzima CYP2C19 , a diferencia de la activación del fármaco relacionado prasugrel. Las dos estructuras de la parte inferior son tautómeros entre sí; y el paso final es una hidrólisis. El metabolito activo (arriba a la derecha) tiene  configuración Z en el doble enlace C3-C16 y posiblemente  configuración R en el C4 recientemente asimétrico. [36]

Después de dosis orales repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), las concentraciones plasmáticas del compuesto original, que no tiene efecto inhibidor de plaquetas, son muy bajas y, en general, están por debajo del límite de cuantificación (0,258 µg/L) después de dos horas. después de la dosificación. [ cita médica necesaria ]

Clopidogrel es un profármaco , que se activa en dos pasos, primero por las enzimas CYP2C19 , CYP1A2 y CYP2B6 , luego por CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 y CYP3A . [35] Debido a la apertura del anillo de tiofeno, la estructura química del metabolito activo tiene tres sitios que son estereoquímicamente relevantes, lo que hace un total de ocho posibles isómeros. Estos son: un estereocentro en C4 (unido al grupo tiol —SH), un doble enlace en C3—C16 y el estereocentro original en C7. Sólo una de las ocho estructuras es un fármaco antiplaquetario activo. Este tiene la siguiente configuración: configuración Z en el doble enlace C3—C16, la configuración S original en C7, [36] y, aunque el estereocentro en C4 no se puede determinar directamente, ya que el grupo tiol es demasiado reactivo, se trabaja con el activo El metabolito del fármaco relacionado prasugrel sugiere que la configuración R del grupo C4 es crítica para P2Y 12 y la actividad inhibidora de plaquetas. [ cita médica necesaria ]

El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 0,5 a 1,0 h y actúa formando un puente disulfuro con el receptor de ADP plaquetario. Los pacientes con una variante del alelo CYP2C19 tienen entre 1,5 y 3,5 veces más probabilidades de morir o tener complicaciones que los pacientes con el alelo de alto funcionamiento. [37] [38] [39]

Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14 C en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y el 46% en las heces en los cinco días posteriores a la dosis. [9]

Clopidogrel y el principal metabolito circulante se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 110 μg/ml.

En 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) añadió un recuadro de advertencia, actualizado posteriormente, a Plavix, alertando de que el fármaco puede ser menos eficaz en personas que no pueden metabolizarlo para convertirlo a su forma activa. [40]

Farmacogenética

CYP2C19 es una importante enzima metabolizadora de fármacos que cataliza la biotransformación de muchos fármacos clínicamente útiles, incluidos antidepresivos, barbitúricos, inhibidores de la bomba de protones y fármacos antipalúdicos y antitumorales. Clopidogrel es uno de los fármacos metabolizados por esta enzima. [9]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) agregó un recuadro de advertencia sobre el clopidogrel en 2010 sobre los metabolizadores pobres en CYP2C19. [40] Las personas con variantes en el citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) tienen niveles más bajos del metabolito activo de clopidogrel, menos inhibición de plaquetas y un riesgo 3,58 veces mayor de sufrir eventos cardiovasculares adversos importantes como muerte, ataque cardíaco y ataque; el riesgo fue mayor en los metabolizadores lentos de CYP2C19. [6] [41]

Una revisión publicada mostró que algunas mutaciones de los genes CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 y CYP1A2 podrían afectar la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con clopidogrel. Por ejemplo, los pacientes portadores de las mutaciones en los alelos CYP2C19*2 , CYP2C19*3 , CYP2C9*2 , CYP2C9*3 y CYP2B6*5 pueden no responder al clopidogrel debido a la escasa eficacia de inhibición plaquetaria revelada entre ellos. [42]

Mecanismo de acción

El metabolito activo del clopidogrel inhibe específica e irreversiblemente el subtipo P2Y 12 del receptor de ADP , que es importante en la activación de las plaquetas y en el eventual entrecruzamiento de la proteína fibrina . [35] La inhibición plaquetaria se puede demostrar dos horas después de una dosis única de clopidogrel oral, pero el inicio de la acción es lento, por lo que se administra una dosis de carga de 600 o 300 mg cuando se necesita un efecto rápido. [43] [ cita completa necesaria ]

sociedad y Cultura

Ciencias económicas

Una caja de Plavix

Plavix se comercializa en todo el mundo en casi 110 países, con ventas de 6.600 millones de dólares estadounidenses en 2009. [44] Fue el segundo fármaco más vendido en el mundo en 2007 [45] y todavía estaba creciendo más del 20% en 2007. las ventas ascendieron a 3.800 millones de dólares EE.UU. en 2008. [46]

Antes de que expirara su patente, el clopidogrel era el segundo fármaco más vendido en el mundo. En 2010, recaudó más de 9 mil millones de dólares en ventas globales. [47]

En 2006, Apotex , una compañía farmacéutica canadiense de genéricos , comercializó brevemente el clopidogrel genérico antes de que una orden judicial detuviera la producción hasta que se resolviera un caso de infracción de patente presentado por Bristol-Myers Squibb . [48] ​​El tribunal dictaminó que la patente de Bristol-Myers Squibb era válida y brindaba protección hasta noviembre de 2011. [49] La FDA extendió la protección de la patente de clopidogrel por seis meses, otorgando una exclusividad que expiraría en mayo de 2012. [50] La FDA versiones genéricas aprobadas de clopidogrel en mayo de 2012. [51]

Nombres

Muchas empresas de todo el mundo comercializan el clopidogrel genérico con muchas marcas. [2]

Usos veterinarios

Se ha demostrado que el clopidogrel es eficaz para disminuir la agregación plaquetaria en gatos, por lo que se recomienda su uso en la prevención del tromboembolismo aórtico felino. [52]

Referencias

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Otras lecturas

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