La aconitina es una toxina alcaloide producida por diversas especies de plantas pertenecientes al género Aconitum (familia Ranunculaceae ), conocida también comúnmente con los nombres de acónito y acónito . Monkshood es conocido por sus propiedades tóxicas.
Los aislados biológicamente activos de las plantas Aconitum y Delphinium se clasifican como alcaloides norditerpenoides , [1] que se subdividen según la presencia o ausencia del carbono C18. [2] La aconitina es un norditerpenoide C19, debido a la presencia de este carbono C18. Es poco soluble en agua , pero muy soluble en disolventes orgánicos como el cloroformo o el éter dietílico. [3] [4] La aconitina también es soluble en mezclas de alcohol y agua si la concentración de alcohol es lo suficientemente alta.
Como muchos otros alcaloides, el átomo de nitrógeno básico en uno de los anillos de seis miembros de la aconitina puede formar fácilmente sales e iones, lo que le confiere afinidad por estructuras polares y lipófilas (como membranas celulares y receptores) y hace posible la molécula para atravesar la barrera hematoencefálica . [5] El grupo acetoxilo en la posición c8 se puede reemplazar fácilmente por un grupo metoxi , calentando aconitina en metanol , para producir derivados 8-desacetil-8- O -metilo. [6] Si la aconitina se calienta en su estado seco, sufre una pirólisis para formar piroaconitina ((1α,3α,6α,14α,16β)-20-etil-3,13-dihidroxi-1,6,16-trimetoxi- benzoato de 4-(metoximetil)-15-oxoaconitan-14-ilo) con la fórmula química C 32 H 43 NO 9 . [7] [8]
La aconitina puede interactuar con los canales de iones de sodio dependientes de voltaje , que son proteínas en las membranas celulares de los tejidos excitables, como los músculos y neuronas cardíacos y esqueléticos . Estas proteínas son altamente selectivas para los iones de sodio. Se abren muy rápidamente para despolarizar el potencial de membrana celular, provocando el aumento de un potencial de acción. Normalmente, los canales de sodio se cierran muy rápidamente, pero la despolarización del potencial de membrana provoca la apertura (activación) de los canales de potasio y la salida de potasio, lo que resulta en la repolarización del potencial de membrana.
La aconitina se une al canal en el sitio de unión 2 de la neurotoxina en la subunidad alfa (el mismo sitio unido por la batracotoxina , la veratridina y la grayanotoxina ). [9] Esta unión da como resultado un canal de iones de sodio que permanece abierto por más tiempo. La aconitina suprime el cambio conformacional en el canal de iones de sodio del estado activo al estado inactivo. La membrana permanece despolarizada debido al flujo constante de sodio (que es entre 10 y 1000 veces mayor que el flujo de salida de potasio). Como resultado, la membrana no se puede repolarizar. La unión de aconitina al canal también hace que el canal cambie su conformación del estado inactivo al estado activo con un voltaje más negativo. [10] En las neuronas, la aconitina aumenta la permeabilidad de la membrana a los iones de sodio, lo que resulta en una enorme afluencia de sodio en la terminal del axón. Como resultado, la membrana se despolariza rápidamente. Debido a la fuerte despolarización, la permeabilidad de la membrana a los iones de potasio aumenta rápidamente, lo que provoca un reflujo de potasio para liberar la carga positiva fuera de la célula. Debido a la despolarización de la membrana aumenta no sólo la permeabilidad a los iones de potasio, sino también la permeabilidad a los iones de calcio. Se produce una entrada de calcio. El aumento de la concentración de calcio en la célula estimula la liberación del neurotransmisor acetilcolina en la hendidura sináptica . La acetilcolina se une a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica para abrir los canales de sodio allí, generando un nuevo potencial de acción.
Las investigaciones con la preparación del músculo nervio-hemidiafragma del ratón indican que en concentraciones bajas (<0,1 μM) la aconitina aumenta la liberación de acetilcolina provocada eléctricamente, provocando una tensión muscular inducida. [11] Los potenciales de acción se generan con mayor frecuencia en esta concentración. En concentraciones más altas (0,3 a 3 μM), la aconitina disminuye la liberación de acetilcolina provocada eléctricamente, lo que resulta en una disminución de la tensión muscular. En concentraciones elevadas (0,3 a 3 μM), los canales de iones de sodio se activan constantemente, se suprime la transmisión de potenciales de acción, lo que provoca células diana no excitables o parálisis.
La aconitina es biosintetizada por la planta del acónito a través de la vía de biosíntesis de terpenoides (vía del cloroplasto MEP). [12] Se han aislado e identificado aproximadamente 700 alcaloides diterpenoides C19 naturales, pero sólo se comprende bien la biosíntesis de algunos de estos alcaloides. [13]
Asimismo, en el laboratorio sólo se han sintetizado unos pocos alcaloides de la familia de las aconitinas. En particular, a pesar de haber transcurrido más de cien años desde su aislamiento, el miembro prototípico de su familia de alcaloides norditerpenoides, la propia aconitina, representa un raro ejemplo de un producto natural bien conocido que aún no ha sucumbido a los esfuerzos hacia su síntesis total . El desafío que la aconitina plantea a los químicos orgánicos sintéticos se debe tanto al intrincado sistema de anillos hexacíclicos entrelazados que constituye su núcleo como a la elaborada colección de grupos funcionales oxigenados en su periferia. Sin embargo, se han preparado sintéticamente algunos miembros más simples de los alcaloides de la aconitina. En 1971, el grupo Weisner descubrió la síntesis total de talatisamina (un norditerpenoide C19). [14] En los años siguientes, también descubrieron la síntesis total de otros norditerpenoides C19, como la chasmanina, [15] y la 13-desoxidelfonina. [dieciséis]
La síntesis total de napelina ( Esquema a ) comienza con el aldehído 100 . [14] En un proceso de 7 pasos, se forma el anillo A de napelina ( 104 ). Se necesitan otros 10 pasos para formar el anillo de lactona en la estructura pentacíclica de la napelina ( 106 ). Nueve pasos adicionales crean el enona-aldehído 107 . Calentar metanol con hidróxido de potasio provoca una condensación aldólica para cerrar el sexto y último anillo en la napelina ( 14 ). Luego, la oxidación da lugar a la dicetona 108 , que se convirtió en (±)-napelina ( 14 ) en 10 pasos.
Un proceso similar se demuestra en la síntesis de Wiesner de 13-desoxidelfinona ( Esquema c ). [15] El primer paso de esta síntesis es la generación de una dienona conjugada 112 a partir de 111 en 4 pasos. A esto le sigue la adición de un éter bencilvinílico para producir 113 . En 11 pasos, este compuesto se convierte en cetal 114. La adición de calor, DMSO y o-xileno reordena este cetol ( 115 ), y después de 5 pasos más se forma (±)-13-desoxidelfinona ( 15 ).
Por último, la talatisamina ( Esquema d ) se sintetiza a partir de dieno 116 y nitrilo 117 . [16] El primer paso es formar el triciclo 118 en 16 pasos. Después de otros 6 pasos, este compuesto se convierte en enona 120 . Posteriormente, se añade este aleno para producir el fotoaducto 121 . Este grupo de aductos se escinde y la reordenación da lugar al compuesto 122 . En 7 pasos, este compuesto forma 123 , que luego se reordena, de manera similar al compuesto 114 , para formar el esqueleto similar a aconitina en 124 . Se completa una síntesis de relevo racémico para producir talatisamina ( 13 ).
Más recientemente, el laboratorio del fallecido David Y. Gin completó la síntesis total de los alcaloides de aconitina nominina [17] y neofinaconitina. [18]
La aconitina es metabolizada por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP). En 2011 se realizó una investigación en China para investigar en profundidad los CYP involucrados en el metabolismo de la aconitina en microsomas hepáticos humanos. [19] Se ha estimado que más del 90 por ciento del metabolismo de los fármacos humanos actualmente disponible puede atribuirse a ocho enzimas principales (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5). [20] Los investigadores utilizaron recombinantes de estos ocho CYP diferentes y los incubaron con aconitina. Para iniciar la vía metabólica se necesitaba la presencia de NADPH. Se encontraron seis metabolitos mediados por CYP (M1-M6) mediante cromatografía líquida , estos seis metabolitos se caracterizaron mediante espectrometría de masas . Los seis metabolitos y las enzimas involucradas se resumen en la siguiente tabla:
Se utilizaron inhibidores selectivos para determinar los CYP involucrados en el metabolismo de la aconitina. Los resultados indican que la aconitina fue metabolizada principalmente por CYP3A4, 3A5 y 2D6. CYP2C8 y 2C9 tuvieron un papel menor en el metabolismo de la aconitina, mientras que CYP1A2, 2E1 y 2C19 no produjeron ningún metabolito de aconitina. Las rutas metabólicas propuestas de aconitina en microsomas hepáticos humanos y los CYP involucrados se resumen en la tabla anterior.
La aconitina se utilizaba anteriormente como antipirético y analgésico y todavía tiene una aplicación limitada en la medicina herbaria , aunque el estrecho índice terapéutico dificulta el cálculo de la dosis adecuada. [21] La aconitina también está presente en Yunnan Baiyao , una medicina tradicional china patentada . [22]
Consumir tan solo 2 miligramos de aconitina pura o 1 gramo de la planta misma puede causar la muerte al paralizar las funciones respiratorias o cardíacas. [23] La toxicidad puede ocurrir a través de la piel; Incluso tocar las flores puede adormecer las puntas de los dedos. [23] [ cita necesaria ]
Los efectos tóxicos de la aconitina se han probado en una variedad de animales, incluidos mamíferos (perros, gatos, cobayas, ratones, ratas y conejos), ranas y palomas. Dependiendo de la vía de exposición, los efectos tóxicos observados fueron efecto anestésico local , diarrea , convulsiones , arritmias o muerte. [23] [24] Según una revisión de diferentes informes de intoxicación por acónito en humanos, se observaron las siguientes características clínicas: [21]
Progresión de los síntomas: los primeros síntomas de intoxicación por aconitina aparecen aproximadamente entre 20 minutos y 2 horas después de la ingesta oral e incluyen parestesia, sudoración y náuseas. Esto provoca vómitos intensos, diarrea con cólicos, dolor intenso y luego parálisis de los músculos esqueléticos. Tras la aparición de arritmias potencialmente mortales, incluidas taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, finalmente se produce la muerte como resultado de parálisis respiratoria o paro cardíaco. [25]
Los valores de LD50 para ratones son 1 mg/kg por vía oral, 0,100 mg/kg por vía intravenosa, 0,270 mg/kg por vía intraperitoneal y 0,270 mg/kg por vía subcutánea. La dosis letal más baja publicada (LDLo) para ratones es de 1 mg/kg por vía oral y 0,100 mg/kg por vía intraperitoneal. La dosis tóxica más baja publicada (TDLo) para ratones es de 0,0549 mg/kg por vía subcutánea. El valor LD50 para ratas es 0,064 mg/kg por vía intravenosa. La LDLo para ratas es de 0,040 mg/kg por vía intravenosa y de 0,250 mg/kg por vía intraperitoneal. El TDLo para ratas es de 0,040 mg/kg por vía parenteral. Para obtener una descripción general de más resultados de pruebas con animales (LD50, LDLo y TDLo), consulte la siguiente tabla. [24]
Para los seres humanos, la dosis letal oral más baja publicada, de 28 μg/kg, se informó en 1969.
Para el análisis de los alcaloides de Aconitum en muestras biológicas como sangre, suero y orina, se han descrito varios métodos GC-MS . Estos emplean una variedad de procedimientos de extracción seguidos de derivatización a sus derivados de trimetilsililo. También se han desarrollado nuevos métodos sensibles de HPLC-MS , generalmente precedidos por la purificación de la muestra con SPE. [25] Se ha informado que el fármaco antiarrítmico lidocaína es un tratamiento eficaz del envenenamiento por aconitina de un paciente. Teniendo en cuenta el hecho de que la aconitina actúa como agonista del receptor del canal de sodio , los agentes antiarrítmicos que bloquean el canal de sodio (clasificación I de Vaughan-Williams) podrían ser la primera opción para el tratamiento de las arritmias inducidas por aconitina. [26] Los experimentos con animales han demostrado que la tetrodotoxina reduce la mortalidad de la aconitina . Los efectos tóxicos de la aconitina fueron atenuados por la tetrodotoxina, probablemente debido a su efecto antagonista mutuo sobre las membranas excitables. [27] También la paeoniflorina parece tener un efecto desintoxicante sobre la toxicidad aguda de la aconitina en animales de prueba. Esto puede deberse a alteraciones del comportamiento farmacocinético de la aconitina en los animales debido a la interacción farmacocinética entre la aconitina y la paeoniflorina. [28] Además, en caso de emergencia, se puede lavar el estómago utilizando ácido tánico o carbón en polvo. Los estimulantes del corazón, como el café fuerte o la cafeína, también pueden ayudar hasta que haya ayuda profesional disponible. [29]
Durante la rebelión india de 1857 , un destacamento británico fue objeto de un intento de envenenamiento con aconitina por parte de los cocineros del regimiento indio. El complot fue frustrado por John Nicholson quien, al detectarlo, interrumpió a los oficiales británicos justo cuando estaban a punto de consumir la comida envenenada. Los chefs se negaron a probar su propia preparación, por lo que se la alimentaron a la fuerza a un mono que "murió en el acto". Los cocineros fueron ahorcados.
La aconitina fue el veneno utilizado por George Henry Lamson en 1881 para asesinar a su cuñado y asegurarse una herencia. Lamson había aprendido sobre la aconitina cuando era estudiante de medicina del profesor Robert Christison , quien le había enseñado que era indetectable, pero la ciencia forense había mejorado desde la época de estudiante de Lamson. [30] [31] [32]
Rufus T. Bush , industrial y navegante estadounidense, murió el 15 de septiembre de 1890, tras tomar accidentalmente una dosis mortal de acónito.
En 1953, la aconitina fue utilizada por un bioquímico soviético y desarrollador de venenos, Grigory Mairanovsky , en experimentos con prisioneros en el laboratorio secreto de la NKVD en Moscú. Admitió haber matado a unas 10 personas con el veneno. [33]
En 2004, el actor canadiense Andre Noble murió envenenado con aconitina. Accidentalmente comió algo de acónito mientras estaba de excursión con su tía en Terranova.
En 2009, Lakhvir Singh de Feltham , al oeste de Londres, usó aconitina para envenenar la comida de su ex amante Lakhvinder Cheema (que murió como resultado del envenenamiento) y su actual prometida Gurjeet Choongh. Singh recibió una sentencia de cadena perpetua con un mínimo de 23 años por el asesinato del 10 de febrero de 2010. [34]
En 2022, doce comensales de un restaurante en la región de York enfermaron gravemente después de una comida. Los doce enfermaron gravemente y cuatro de ellos fueron ingresados en la unidad de cuidados intensivos tras el presunto envenenamiento. [35]
La aconitina era un veneno favorito en el mundo antiguo. El poeta Ovidio , refiriéndose al proverbial desagrado de las madrastras por sus hijastros, escribe:
Lurida terribiles miscent aconita novercae . [36]
Madrastras temibles mezclan acónitos escabrosos.
La aconitina también se hizo famosa por su uso en la historia de Oscar Wilde de 1891 " El crimen de Lord Arthur Savile ". El acónito también juega un papel destacado en Ulises de James Joyce , en el que el padre del protagonista Leopold Bloom utilizó pastillas del químico para suicidarse. El envenenamiento por aconitina juega un papel clave en el misterio del asesinato Breakdown de Jonathan Kellerman (2016). En Twin Peaks (temporada 3), parte 13, se sugiere que la aconitina envenene al personaje principal. [37]
Monk's Hood es el nombre de la tercera novela de Cadfael escrita en 1980 por Ellis Peters . La novela se convirtió en un episodio de la serie de televisión Cadfael protagonizada por Derek Jacobi .
En la tercera temporada de la serie de Netflix You , dos de los personajes principales se envenenan con Aconitum. Uno sobrevive (gracias a una dosis más baja y un antídoto) y el otro muere.
Hannah McKay ( Yvonne Strahovski ), una asesina en serie de la serie Dexter de Showtime , usa Aconite en al menos tres ocasiones para envenenar a sus víctimas.
En la segunda temporada, el episodio dieciséis de la serie Person Of Interest se muestra aconitina en una jeringa pegada al personaje Shaw ( Sarah Shahi ) casi siendo inyectada y provocándole la muerte, hasta que es rescatada por Reese ( Jim Caviezel )
En un episodio de 2017 de The Doctor Blake Mysteries , el director de pelea Gus Jansons ( Steve Adams ) asesinó a su boxeador, Mickey Ellis (Trey Coward), durante un combate aplicando aconitina que había puesto en vaselina y aplicándola en un corte sobre la espalda del boxeador. ojo. Temía ser chantajeado por un asesinato que ayudó a encubrir. Había elaborado el veneno a partir de acónito que había visto en un jardín local. [38]
Clark se ofreció a venderle Aconitine, una toxina con una rica historia literaria.
Medios relacionados con la aconitina en Wikimedia Commons