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Polipéptido 0 de células infectadas por HHV

Estructura del dominio anular de ICP0

El polipéptido 0 de células infectadas por el virus del herpes humano (HHV) (ICP0) es una proteína codificada por el ADN de los virus del herpes . Los virus del herpes la producen durante la etapa más temprana de la infección, cuando el virus ha ingresado recientemente a la célula huésped ; esta etapa se conoce como fase inmediata-temprana o α ("alfa") de la expresión génica viral. [1] Durante estas primeras etapas de la infección, la proteína ICP0 se sintetiza y se transporta al núcleo de la célula huésped infectada. Aquí, ICP0 promueve la transcripción de genes virales , altera estructuras en el núcleo conocidas como puntos nucleares o cuerpos nucleares de leucemia promielocítica (PML), [2] y altera la expresión de genes virales y del huésped en combinación con una proteína específica de la neurona . [3] [4] En etapas posteriores de la infección celular, ICP0 se reubica en el citoplasma celular para incorporarse a nuevas partículas de virión . [5]

Historia y antecedentes

ICP0 fue identificado como un producto polipeptídico inmediato temprano de la infección por el virus del herpes simple-1 (HSV-1) en 1976. [6] El gen , en HSV-1, a partir del cual se produce ICP0 se conoce como HSV-1 α0 ("alfa cero"), gen inmediato temprano (IE) 1 , o simplemente como el gen HSV-1 ICP0 . El gen HSV-1 ICP0 fue caracterizado y secuenciado en 1986. [7] Esta secuencia predijo una secuencia de 775 aminoácidos con un peso molecular de 78,5 KDa . [7] [8] En el momento del aislamiento del gen, ICP0 se conocía como IE110 ya que los experimentos de electroforesis en gel realizados antes de obtener la secuencia del gen indicaron que la proteína ICP0 pesaba 110 kDa. Se presume que las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación o la sumoilación , son responsables de que el tamaño real de la proteína parezca 30 kDa mayor que el de la secuencia de aminoácidos prevista.

Funciones

Desmantelar las redes de microtúbulos

ICP0 se co-localiza con α-tubulina y desmantela las redes de microtúbulos de la célula huésped una vez que se transloca al citoplasma. [9]

Transcripción

En las células infectadas por HSV-1, la ICP0 activa la transcripción de muchos genes virales y celulares. Actúa sinérgicamente con la proteína temprana inmediata (IE) de HSV-1, ICP4 , y es esencial para la reactivación del virus del herpes latente y la replicación viral. [10]

Degradación de las vías antivirales

La ICP0 es responsable de superar una variedad de respuestas antivirales celulares. Después de translocarse al núcleo al principio de la infección, la ICP0 promueve la degradación de muchos genes antivirales celulares, incluidos los de las proteínas asociadas al cuerpo nuclear, la proteína de leucemia promielocítica (PML) y Sp100, lo que provoca la alteración de los cuerpos nucleares de PML y reduce la capacidad antiviral celular. [11] [12] La ICP0 también inhibe la actividad de los factores reguladores de IFN ( IRF3 ) e IRF7 , que son factores de transcripción clave que inducen la producción de citocinas antivirales llamadas interferones . [13] Las barreras a la replicación viral inducidas por interferones también pueden superarse mediante la acción de la ICP0. [14] Esta función de la ICP0 también previene la producción de RNasa L , una enzima que degrada los ARN virales y celulares monocatenarios e induce la apoptosis de la célula huésped en las células infectadas por el virus. [15]

Interacción con la proteína SUMO-1 de la célula huésped y alteración de los cuerpos nucleares de PML

El modificador pequeño relacionado con la ubiquitina 1 (SUMO-1) es una proteína producida por células humanas que está involucrada en la modificación de muchas proteínas, incluida la proteína PML humana. [16] [17] [18] HSV-1 ICP0 y varios de sus homólogos en otros virus del herpes se unen a SUMO-1 de una manera similar a las proteínas endógenas , [19] causando el agotamiento de SUMO-1 y la alteración de los cuerpos nucleares. [2] [20] [21] [22] [23] [24]

Interacción con la proteína diferenciadora de neuronas NRSF y el cofactor proteico coREST

El ICP0 interactúa con una proteína humana, conocida como factor silenciador restrictivo neuronal (NRSF) o factor de transcripción silenciador RE1 (REST) ​​[25] [26] que regula las diferencias en la expresión génica entre células de origen neuronal o no neuronal; el NRSF se encuentra en células no neuronales pero no en neuronas completamente diferenciadas . [27] Esta interacción se atribuye a la similitud parcial del ICP0 con la proteína humana CoREST, también llamada correpresor REST 1 ( RCOR1 ), [3] que se combina con el NRSF para reprimir la expresión de genes neuronales en células no neuronales. [27] [28]

Aunque la proteína NRSF completa no se encuentra normalmente en las neuronas, se producen formas truncadas de NRSF que controlan selectivamente la expresión de ciertos canales de neurotransmisores en neuronas especializadas. [29] La combinación de ICP0 con estos factores neuronales similares a NRSF puede silenciar los genes del herpes en las neuronas, bloqueando la producción de otros genes tempranos inmediatos como ICP4 y reduciendo la producción de ICP22. [4] La producción reprimida de genes tempranos inmediatos del VHS puede contribuir al establecimiento de latencia durante la infección por virus del herpes. [4]

CoREST y NRSF se combinan con otra proteína celular, la histona desacetilasa-1 (HDAC) para formar un complejo HDAC/CoREST/NRSF. Este complejo silencia la producción de la proteína ICP4 del VHS-1 al interferir con la remodelación de la cromatina del ADN viral que es necesaria para permitir la transcripción del gen viral ; desacetila las histonas asociadas con el ADN viral en la cromatina viral . [4] Además, una región de unión a NRSF se encuentra entre los genes virales que expresan las proteínas ICP4 e ICP22. [4] ICP0 interactúa con coREST, disocia HDAC1 de CoREST/NRSF en el complejo HDAC/CoREST/NRSF y evita el silenciamiento del genoma del VHS en células no neuronales. [3] [25]

Supresión de la actividad de ICP0

Interacción con la transcripción de ARN asociada a latencia (LAT)

Durante la infección latente, una transcripción de ARN viral inhibe la expresión del gen ICP0 del virus del herpes a través de un mecanismo de ARN antisentido . [30] La transcripción de ARN es producida por el virus y se acumula en las células huésped durante la infección latente; se conoce como Transcripción Asociada a la Latencia (LAT) . [30] Una región aislante de la cromatina entre los promotores de los genes LAT e ICP0 del genoma del HSV-1 puede permitir la regulación independiente de su expresión. [31]

Silenciamiento de la actividad del gen ICP0 por ICP4

Aunque es tentador plantear la hipótesis de que LAT es el represor del gen ICP0, faltan pruebas que respalden esta hipótesis. Datos recientes sugieren que ICP4 suprime fuertemente el gen ICP0, y que ICP0 antagoniza a ICP4. [32] El equilibrio entre ICP0 e ICP4 determina si el gen ICP0 puede transcribirse de manera eficiente. [32]

Homólogos entre especies del virus del herpes

El gen ICP0 y la proteína de HSV-1 tienen ortólogos en virus relacionados de la familia del virus del herpes. Se predice que el ICP0 de HSV-2 producirá un polipéptido de 825 aminoácidos con un peso molecular predicho de 81986 Da y una similitud de secuencia de aminoácidos del 61,5% con el ICP0 de HSV-1. [33] [34] El virus de la varicela de los simios (SVV) es un varicelovirus que, como HSV-1 y HSV-2, pertenece a la subfamilia alphaherpesvirinae de los virus del herpes. El SVV expresa un ortólogo de HSV-1 LAT conocido como SVV LAT, y un ortólogo de HSV-1 ICP0 conocido como SVV ORF-61 (marco de lectura abierto 61). [35] El virus de la varicela zóster (VZV) es otro varicelovirus en el que se ha identificado un homólogo del gen ICP0 de HSV-1; El ORF-61 de VSV es un homólogo parcial y un reemplazo funcional del gen ICP0 de HSV-1. [36] [37]

Véase también

Referencias

  1. ^ Edward K. Wagner. "Investigación sobre el virus del herpes simple". Archivado desde el original el 12 de diciembre de 2012. Consultado el 25 de octubre de 2007 .
  2. ^ abc Lee HR, Kim DJ, Lee JM, et al. (junio de 2004). "La capacidad de la proteína IE1 del citomegalovirus humano para modular la sumoilación de PML se correlaciona con sus actividades funcionales en la regulación transcripcional y la infectividad en células de fibroblastos cultivadas". J. Virol . 78 (12): 6527–42. doi :10.1128/JVI.78.12.6527-6542.2004. PMC 416510 . PMID  15163746. 
  3. ^ abc Gu H, Liang Y, Mandel G, Roizman B (mayo de 2005). "Los componentes del complejo represor REST/CoREST/histona desacetilasa se alteran, modifican y translocan en células infectadas con HSV-1". Proc. Natl. Sci. USA . 102 (21): 7571–6. Bibcode :2005PNAS..102.7571G. doi : 10.1073/pnas.0502658102 . PMC 1140450 . PMID  15897453. 
  4. ^ abcde Pinnoji RC, Bedadala GR, George B, Holland TC, Hill JM, Hsia SC (2007). "El factor de transcripción silenciador del elemento represor-1/factor silenciador restrictivo neuronal (REST/NRSF) puede regular la transcripción temprana inmediata de HSV-1 a través de la modificación de histonas". Virol. J . 4 : 56. doi : 10.1186/1743-422X-4-56 . PMC 1906746 . PMID  17555596. 
  5. ^ Sedlackova L, Rice SA (enero de 2008). "La proteína ICP27 del virus del herpes simple tipo 1 es necesaria para la incorporación eficiente de ICP0 e ICP4 en los viriones". Journal of Virology . 82 (1): 268–77. doi :10.1128/JVI.01588-07. PMC 2224399 . PMID  17959681. 
  6. ^ Marsden HS, Crombie IK, Subak-Sharpe JH (junio de 1976). "Control de la síntesis de proteínas en células infectadas por el virus del herpes: análisis de los polipéptidos inducidos por el tipo salvaje y dieciséis mutantes sensibles a la temperatura de la cepa 17 del VHS" (Texto completo gratuito) . Journal of General Virology . 31 (3): 347–72. doi : 10.1099/0022-1317-31-3-347 . PMID  180249.
  7. ^ ab Perry LJ, Rixon FJ, Everett RD, Frame MC, McGeoch DJ (noviembre de 1986). "Caracterización del gen IE110 del virus del herpes simple tipo 1" (Texto completo gratuito) . Journal of General Virology . 67 (11): 2365–80. doi : 10.1099/0022-1317-67-11-2365 . PMID  3023529.
  8. ^ Consorcio UniProt (24 de julio de 2007). «Proteína ICP0_HHV11» . Consultado el 28 de octubre de 2007 .
  9. ^ Liu, Mingyu; William Halford (junio de 2010). "ICP0 desmantela las redes de microtúbulos en células infectadas por el virus del herpes simple". PLOS ONE . ​​5 (6): e10975. Bibcode :2010PLoSO...510975L. doi : 10.1371/journal.pone.0010975 . PMC 2882321 . PMID  20544015. 
  10. ^ Everett RD (2000). "ICP0, un regulador del virus del herpes simple durante la infección lítica y latente". BioEssays . 22 (8): 761–70. doi :10.1002/1521-1878(200008)22:8<761::AID-BIES10>3.0.CO;2-A. PMID  10918307.
  11. ^ Everett RD, Rechter S, Papior P, Tavalai N, Stamminger T, Orr A (2006). "La PML contribuye a un mecanismo celular de represión de la infección por el virus del herpes simple tipo 1 que es inactivada por ICP0". J. Virol . 80 (16): 7995–8005. doi :10.1128/JVI.00734-06. PMC 1563828 . PMID  16873256. 
  12. ^ Gu H, Roizman B (2003). "La degradación de la leucemia promielocítica y las proteínas Sp100 por el virus del herpes simple 1 está mediada por la enzima conjugadora de ubiquitina UbcH5a". Proc. Natl. Sci. USA . 100 (15): 8963–8. Bibcode :2003PNAS..100.8963G. doi : 10.1073/pnas.1533420100 . PMC 166421 . PMID  12855769. 
  13. ^ Lin R, Noyce RS, Collins SE, Everett RD, Mossman KL (2004). "El dominio RING finger de ICP0 del virus del herpes simple inhibe la activación mediada por IRF3 e IRF7 de genes estimulados por interferón". J. Virol . 78 (4): 1675–84. doi :10.1128/JVI.78.4.1675-1684.2004. PMC 369457 . PMID  14747533. 
  14. ^ Mossman K (2005). "Análisis de las propiedades antiinterferónicas de la proteína ICP0 del virus del herpes simple tipo I". Interferon Methods and Protocols . Vol. 116. págs. 195-205. doi :10.1385/1-59259-939-7:195. ISBN 978-1-58829-418-0. Número de identificación personal  16000863. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  15. ^ Sobol PT, Mossman KL (enero de 2006). "ICP0 previene la escisión del ARNr independiente de la ARNasa L en células infectadas por el virus del herpes simple tipo 1". J. Virol . 80 (1): 218–25. doi :10.1128/JVI.80.1.218-225.2006. PMC 1317541 . PMID  16352546. 
  16. ^ Müller S, Matunis MJ, Dejean A (enero de 1998). "La conjugación con el modificador relacionado con la ubiquitina SUMO-1 regula la partición de PML dentro del núcleo". EMBO J . 17 (1): 61–70. doi :10.1093/emboj/17.1.61. PMC 1170358 . PMID  9427741. 
  17. ^ Sternsdorf T, Jensen K, Will H (diciembre de 1997). "Evidencia de modificación covalente de las proteínas nucleares asociadas a puntos PML y Sp100 por PIC1/SUMO-1". J. Cell Biol . 139 (7): 1621–34. doi :10.1083/jcb.139.7.1621. PMC 2132645. PMID  9412458 . 
  18. ^ Kroetz MB (2005). "SUMO: un modificador proteico similar a la ubiquitina". Yale J Biol Med . 78 (4): 197–201. PMC 2259148 . PMID  16720014. 
  19. ^ ab Adamson AL, Kenney S (marzo de 2001). "La proteína BZLF1 de respuesta inmediata temprana del virus de Epstein-Barr es modificada por SUMO-1 y altera los cuerpos leucémicos promielocíticos". J. Virol . 75 (5): 2388–99. doi :10.1128/JVI.75.5.2388-2399.2001. PMC 114822 . PMID  11160742. 
  20. ^ Xu Y, Ahn JH, Cheng M, et al. (noviembre de 2001). "La alteración independiente del proteasoma de los dominios oncogénicos (POD) de PML, pero no la modificación covalente por SUMO-1, es necesaria para que la proteína temprana inmediata IE1 del citomegalovirus humano inhiba la represión transcripcional mediada por PML". J. Virol . 75 (22): 10683–95. doi :10.1128/JVI.75.22.10683-10695.2001. PMC 114650 . PMID  11602710. 
  21. ^ Bailey D, O'Hare P (diciembre de 2002). "El virus del herpes simple 1 ICP0 se co-localiza con una proteasa específica de SUMO". J. Gen. Virol . 83 (Pt 12): 2951–64. doi : 10.1099/0022-1317-83-12-2951 . PMID  12466471.
  22. ^ Korioth F, Maul GG, Plachter B, Stamminger T, Frey J (noviembre de 1996). "El dominio nuclear 10 (ND10) es alterado por el producto génico IE1 del citomegalovirus humano". Exp. Cell Res . 229 (1): 155–8. doi :10.1006/excr.1996.0353. PMID  8940259.
  23. ^ ab Müller S, Dejean A (junio de 1999). "Las proteínas virales inmediatas-tempranas anulan la modificación por SUMO-1 de las proteínas PML y Sp100, correlacionándose con la disrupción del cuerpo nuclear". J. Virol . 73 (6): 5137–43. doi :10.1128/JVI.73.6.5137-5143.1999. PMC 112559 . PMID  10233977. 
  24. ^ Boutell C, Orr A, Everett RD (agosto de 2003). "El residuo de lisina 160 de PML es necesario para la degradación de PML inducida por la proteína reguladora ICP0 del virus del herpes simple tipo 1". J. Virol . 77 (16): 8686–94. doi :10.1128/JVI.77.16.8686-8694.2003. PMC 167235 . PMID  12885887. 
  25. ^ ab Gu H, Roizman B (octubre de 2007). "La proteína 0 de la célula infectada por el virus del herpes simple bloquea el silenciamiento del ADN viral al disociar las histonas desacetilasas del complejo CoREST-REST". Proc. Natl. Sci. USA . 104 (43): 17134–9. Bibcode :2007PNAS..10417134G. doi : 10.1073/pnas.0707266104 . PMC 2040395 . PMID  17939992. 
  26. ^ El factor silenciador restrictivo neuronal (NRSF) también se conoce como factor de transcripción silenciador del elemento represor 1 (REST) ​​y represor de caja X2 (XBR): Consorcio UniProt (11 de septiembre de 2007). "Proteína REST_HUMAN" . Consultado el 28 de octubre de 2007 .
  27. ^ ab Andrés ME, Burger C, Peral-Rubio MJ, et al. (agosto de 1999). "CoREST: un correpresor funcional necesario para la regulación de la expresión génica neuronal específica". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 96 (17): 9873–8. Bibcode :1999PNAS...96.9873A. doi : 10.1073/pnas.96.17.9873 . PMC 22303 . PMID  10449787. 
  28. ^ Mori N, Schoenherr C, Vandenbergh DJ, Anderson DJ (julio de 1992). "Un elemento silenciador común en los genes del canal de Na+ tipo II y SCG10 se une a un factor presente en células no neuronales pero no en células neuronales". Neuron . 9 (1): 45–54. doi :10.1016/0896-6273(92)90219-4. PMID  1321646. S2CID  34561729.
  29. ^ Shimojo M, Hersh LB (19 de marzo de 2004). "Regulación del locus del gen colinérgico por el factor de transcripción silenciador del elemento represor-1/factor silenciador restrictivo neuronal (REST/NRSF)". Life Sci . 74 (18): 2213–25. doi :10.1016/j.lfs.2003.08.045. PMID  15017977.
  30. ^ ab Un informe de que el intrón LAT de 2,0 kb termina en el extremo 5' con un ARN de 750 bases que es un complemento antisentido para el gen ICP0 α0: Farrell MJ, Dobson AT, Feldman LT (febrero de 1991). "El transcrito asociado a la latencia del virus del herpes simple es un intrón estable". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 88 (3): 790–4. Bibcode :1991PNAS...88..790F. doi : 10.1073/pnas.88.3.790 . PMC 50899 . PMID  1846963. 
  31. ^ Chen Q, Lin L, Smith S, Huang J, Berger SL, Zhou J (mayo de 2007). "Elemento límite de cromatina dependiente de CTCF entre la transcripción asociada a latencia y los promotores ICP0 en el genoma del virus del herpes simple tipo 1". J. Virol . 81 (10): 5192–201. doi :10.1128/JVI.02447-06. PMC 1900208 . PMID  17267480. 
  32. ^ ab Liu, Mingyu; William Halford (enero de 2010). "ICP0 antagoniza el silenciamiento dependiente de ICP4 del gen ICP0 del virus del herpes simple". PLOS ONE . ​​5 (1): e8837. Bibcode :2010PLoSO...5.8837L. doi : 10.1371/journal.pone.0008837 . PMC 2809113 . PMID  20098619. 
  33. ^ Consorcio UniProt (24 de julio de 2007). «Proteína ICP0_HHV2H» . Consultado el 28 de octubre de 2007 .
  34. ^ ab McGeoch DJ, Cunningham C, McIntyre G, Dolan A (diciembre de 1991). "Análisis comparativo de secuencias de las regiones de repetición larga y partes adyacentes de las regiones únicas largas en los genomas de los virus del herpes simple tipos 1 y 2" (PDF) . J. Gen. Virol . 72 (12): 3057–75. doi : 10.1099/0022-1317-72-12-3057 . PMID  1662697.
  35. ^ ab Ou Y, Davis KA, Traina-Dorge V, Gray WL (agosto de 2007). "El virus de la varicela en simios expresa una transcripción asociada a la latencia que es antisentido al ARNm del marco de lectura abierto 61 (ICP0) en los ganglios neuronales de monos infectados de forma latente". Journal of Virology . 81 (15): 8149–56. doi :10.1128/JVI.00407-07. PMC 1951321 . PMID  17507490. 
  36. ^ ab Moriuchi H, Moriuchi M, Smith HA, Straus SE, Cohen JI (diciembre de 1992). "La proteína del marco de lectura abierto 61 del virus varicela-zoster es funcionalmente homóloga al virus del herpes simple tipo 1 ICP0". Revista de Virología . 66 (12): 7303–8. doi :10.1128/JVI.66.12.7303-7308.1992. PMC 240434 . PMID  1366099. 
  37. ^ Moriuchi H, Moriuchi M, Straus SE, Cohen JI (julio de 1993). "La proteína del marco de lectura abierto 61 del virus varicela-zóster (VZV) transactiva los promotores del gen VZV y mejora la infectividad del ADN de VZV". Journal of Virology . 67 (7): 4290–5. doi :10.1128/JVI.67.7.4290-4295.1993. PMC 237799 . PMID  8389928. 
  38. ^ Moriuchi H, Moriuchi M, Dean H, Cheung AK, Cohen JI (mayo de 1995). "La EPO del virus de la pseudorrabia es funcionalmente homóloga a la proteína ORF61 del virus varicela-zóster y al virus del herpes simple tipo 1 ICPO". Virología . 209 (1): 281–3. doi : 10.1006/viro.1995.1256 . PMID  7747481.