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Efecto estereoelectrónico

En química , principalmente química orgánica y computacional , un efecto estereoelectrónico [1] es un efecto en la geometría molecular , reactividad o propiedades físicas debido a relaciones espaciales en la estructura electrónica de las moléculas , en particular la interacción entre orbitales atómicos y/o moleculares . [2] Expresado de otra manera, los efectos estereoelectrónicos también pueden definirse como las restricciones geométricas impuestas a los estados fundamentales y/o de transición de las moléculas que surgen de consideraciones de superposición orbital. [3] Por lo tanto, un efecto estereoelectrónico explica una propiedad molecular o reactividad particular invocando interacciones estabilizadoras o desestabilizadoras que dependen de las orientaciones relativas de los electrones (enlazantes o no enlazantes) en el espacio. [4]

Los efectos estereoelectrónicos se presentan en otras interacciones bien conocidas. Entre ellas se incluyen fenómenos importantes como el efecto anomérico y la hiperconjugación . Es importante señalar que los efectos estereoelectrónicos no deben malinterpretarse como una simple combinación de efectos estéricos y efectos electrónicos .

Fundamentado en unos pocos principios generales que gobiernan cómo interactúan los orbitales, el efecto estereoelectrónico, junto con el efecto estérico, el efecto inductivo , el efecto solvente , el efecto mesomérico y la aromaticidad , es un tipo importante de explicación para los patrones observados de selectividad, reactividad y estabilidad en la química orgánica . A pesar de las premisas relativamente sencillas, los efectos estereoelectrónicos a menudo proporcionan explicaciones para observaciones contraintuitivas o sorprendentes. Como resultado, los factores estereoelectrónicos ahora se consideran y explotan comúnmente en el desarrollo de nueva metodología orgánica y en la síntesis de objetivos complejos. El escrutinio de los efectos estereoelectrónicos también ha ingresado en los reinos de la bioquímica y la química farmacéutica en los últimos años.

Un efecto estereoelectrónico generalmente implica una interacción estabilizadora entre un donante y un aceptor (es decir, un orbital de 2 electrones con un enlace lleno y un orbital de antienlace vacío). El donante suele ser un orbital de enlace o no enlace más alto y el aceptor es a menudo un orbital de antienlace de baja posición, como se muestra en el esquema siguiente. Siempre que sea posible, si se quiere favorecer este efecto estereoelectrónico, los orbitales donante-aceptor deben tener (1) una pequeña brecha de energía y (2) estar geométricamente bien dispuestos para la interacción. En particular, esto significa que las formas de los orbitales donante y aceptor (incluida la simetría π o σ y el tamaño de los lóbulos que interactúan) deben coincidir bien para la interacción; una orientación antiperiplanar es especialmente favorable. Algunos autores exigen que los efectos estereoelectrónicos sean estabilizadores. [1] Sin embargo, ocasionalmente se invocan interacciones desestabilizadoras entre donantes (es decir, enlaces llenos-antienlaces llenos, 2 orbitales de 4 electrones) y a veces también se las denomina efectos estereoelectrónicos, aunque dichos efectos son difíciles de distinguir de la repulsión estérica genérica. [3] [5]

Tendencia de diferentes orbitales

Tomemos como ejemplo el sistema más simple CH 2 X–CH 3 ; el orbital donante es el orbital σ(C–H) y el aceptor es σ*(C–X). Al pasar del flúor al cloro y luego al bromo , la electronegatividad del halógeno y el nivel de energía de los orbitales σ*(C–X) disminuyen. [6] En consecuencia, la tendencia general de los aceptores se puede resumir como: π*(C=O)>σ*(C–Hal)>σ*(C–O)>σ*(C–N)>σ*(C–C), σ*(C–H). Para los orbitales donantes, los orbitales no enlazantes, o los pares solitarios, son generalmente más efectivos que los orbitales enlazantes debido a los altos niveles de energía. Además, a diferencia de los aceptores, los orbitales donantes requieren enlaces menos polarizados. Por lo tanto, las tendencias generales para los orbitales donantes serían: n(N)>n(O)>σ(C–C), σ(C–H)>σ(C–N)>σ(C–O)>σ(C–S)>σ(C–Hal). [5]

El efecto estereoelectrónico puede ser direccional en casos específicos. El radio del azufre es mucho mayor que el radio del carbono y el oxígeno . Por lo tanto, las diferencias en las distancias de enlace C–S generan una diferencia mucho más amplificada en los dos efectos estereoelectrónicos en el 1,3- ditiano (σ(C–H) → σ*(C–S)) que en el 1,3- dioxano (σ(C–H) → σ*(C–O)). [6] Las diferencias entre los enlaces C–C y C–S que se muestran a continuación provocan una diferencia significativa en las distancias entre los enlaces C–S y dos enlaces C–H. Cuanto menor sea la diferencia, mejor será la interacción y más fuerte el efecto estereoelectrónico. [6]

Influencia en la estabilidad

Si hay un sustituyente electropositivo (p. ej. –SiR 3 , –SnR 3 , –HgR, etc.) en la posición β del carbocatión , la carga positiva podría estabilizarse, lo que también se debe en gran medida al efecto estereoelectrónico (ilustrado a continuación utilizando –SiR3 como ejemplo). La orientación de los dos orbitales interactuantes puede tener un efecto significativo en el efecto de estabilización (σ(C–Si) → orbital p vacío), donde antiperiplanar (180°) > perpendicular (90°) > sin (0°). [7]

Influencia en la conformación

Efecto gauche

Una consecuencia estructural de los sistemas acíclicos debido al efecto estereoelectrónico es el efecto gauche . [8] En el 1,2-difluoroetano , a pesar del choque estérico, la conformación preferida es la gauche porque σ(C–H) es un buen donante y σ*(C–F) es un buen aceptor y el efecto estereoelectrónico (σ(C–H) → σ*(C–F)) requiere que el mínimo de energía sea gauche en lugar de anti. [9]

Este efecto gauche y su impacto en la conformación son importantes en bioquímica. Por ejemplo, en fragmentos de subunidades de HIF-α que contienen ( 2S,4R )-4-hidroxiprolina, la interacción gauche favorece al confórmero que puede unirse al sitio activo de pVHL. [10] pVHL media la degradación proteasomal de HIF1A y con ello la respuesta fisiológica a la hipoxia.

Efectos especiales del sustituyente flúor

Los efectos estereoelectrónicos pueden tener una influencia significativa en la investigación farmacéutica . En general, la sustitución de hidrógeno por flúor podría considerarse como una forma de ajustar tanto la hidrofobicidad como la estabilidad metabólica de un candidato a fármaco. Además, puede tener una profunda influencia en las conformaciones, a menudo debido a efectos estereoelectrónicos, además de los efectos estéricos normales resultantes del mayor tamaño del átomo de flúor. Por ejemplo, las geometrías del estado fundamental del anisol (metoxibenceno) y el (trifluorometoxi)benceno difieren dramáticamente. En el anisol , el grupo metilo prefiere ser coplanar con el grupo fenilo , mientras que el (trifluorometoxi)benceno favorece una geometría en la que el ángulo diedro [C(aril)–C(aril)–O–C(F 3 )] es de alrededor de 90°. En otras palabras, el enlace O–CF 3 es perpendicular al plano del grupo fenilo. [11]

Estudios posteriores ilustran que incluso si solo uno o dos átomos de hidrógeno en un grupo metilo son reemplazados por un átomo de flúor, la distorsión en la estructura también puede ser significativa, siendo el ángulo diedro [C(aril)–C(aril)–O–C(H 2 F)] en la estructura de energía minimizada de alrededor de 24° y el ángulo diedro [C(aril)–C(aril)–O–C(HF 2 )] de 33°. [11]

Influencia en la selectividad de la reacción

Ciclizaciones reductivas

Aunque la diferencia de energía entre el anisol coplanar y su isómero es bastante grande, la rotación entre el enlace O–CH3 se vuelve favorable cuando las propiedades electrónicas del grupo metoxi en los anillos aromáticos necesitan ser alteradas para estabilizar un intermedio inusual o un estado de transición. En la siguiente reacción, la regioselectividad podría racionalizarse como la rotación fuera del plano del enlace O–C que cambia el grupo metoxi de un grupo donador en el plano a un grupo aceptor fuera del plano. [12]

El intermedio de la reacción anterior es el di-anión y el efecto estereoelectrónico que estabiliza este intermedio sobre el otro es el hecho de que la carga aniónica en la posición para podría deslocalizarse hacia el átomo de oxígeno a través de la interacción orbital: π(benceno) → σ*(O–CH 3 ). [12]

Hidrogenación

Incluso los sustituyentes remotos en el anillo de benceno pueden afectar la densidad electrónica en el anillo aromático y, a su vez, influir en la selectividad. En la hidrogenación de cetonas utilizando catalizadores CBS , la cetona se coordina con el átomo de boro con el par solitario en el átomo de oxígeno. En el siguiente ejemplo, la influencia inductiva de los sustituyentes puede conducir a la diferenciación de los dos pares solitarios sp 2 en el átomo de oxígeno. [13]

La interacción estereoelectrónica relevante en el material de partida es la interacción n O → σ*(C carbonilo –C arilo ). El sustituyente que atrae electrones en el anillo de benceno agota la densidad electrónica en el anillo aromático y, por lo tanto, hace que el orbital σ*(C carbonilo –C arilo(nitro) ) sea un mejor aceptor que σ*(C carbonilo –C arilo(metoxi) ). Estas dos interacciones estereoelectrónicas utilizan pares solitarios diferentes en el átomo de oxígeno (el antiperiplanar al σ* en cuestión para cada uno), lo que conduce a pares solitarios con diferentes densidades electrónicas. En particular, el agotamiento mejorado de la densidad electrónica del par solitario antiperiplanar al grupo 4-nitrofenilo conduce a una capacidad debilitada de ese par solitario para coordinarse con el boro. Esto, a su vez, da como resultado que el par solitario antiperiplanar al 4-metoxifenilo se una preferentemente al catalizador, lo que conduce a una selectividad facial bien definida. En condiciones optimizadas, el producto se forma con excelentes niveles de enantioselectividad (95% ee). [13]

Influencia en la termodinámica

Influencia en el equilibrio

El efecto estereoelectrónico influye en la termodinámica del equilibrio. Por ejemplo, el siguiente equilibrio podría lograrse mediante una cascada de reacciones pericíclicas .

A pesar de que sus estructuras son muy similares, uno de los dos isómeros se ve fuertemente favorecido sobre el otro debido a un efecto estereoelectrónico. Dado que el orbital σ* CC adyacente al grupo carbonilo que atrae electrones tiene menor energía y, por lo tanto, es un mejor aceptor que el orbital σ* CC adyacente al metoxi, el isómero en el que el par solitario n O (σ) puede donar a este orbital antienlazante de menor energía se estabilizará (interacción orbital ilustrada). [14]

Otro ejemplo de la preferencia en el equilibrio dentro del área de reacción pericíclica se muestra a continuación. El efecto estereoelectrónico que afecta el equilibrio es la interacción entre los “enlaces banana” deslocalizados y el orbital p vacío en el átomo de boro. [15]

Influencia en las estructuras de resonancia

En otro caso, el efecto estereoelectrónico puede resultar en una mayor contribución de una estructura de resonancia sobre otra, lo que lleva a más consecuencias en la reactividad . Para la 1,4- benzoquinona monoxima, existen diferencias significativas en las propiedades físicas y reactividades entre el doble enlace C2-C3 y el doble enlace C5-C6. Por ejemplo, en el 1 H NMR, 3 J 23 mayor que 3 J 56. [16] El doble enlace C2-C3 también experimenta selectivamente la reacción de Diels-Alder con ciclopentadieno , a pesar del mayor impedimento estérico en ese lado de la molécula. [17] Estos datos ilustran una mayor contribución de la estructura de resonancia B sobre la estructura A. Los autores argumentan que la donación de n N al orbital σ* C4-C3 alarga el enlace C4-C3 (C4 es el carbono que lleva el sustituyente de nitrógeno), lo que reduce la superposición pp entre estos dos átomos. Esto a su vez disminuye la importancia relativa de la estructura A , que tiene un doble enlace entre C4 y C3. [18]

Aplicación en reacciones asimétricas de Diels-Alder

En las reacciones asimétricas de Diels-Alder, en lugar de utilizar ligandos quirales o auxiliares quirales para diferenciar la selectividad lateral de los dienolófilos, Woodward ha informado desde 1955 sobre la diferenciación de la selectividad facial de los dienos (especialmente para los derivados de ciclopentadieno ) utilizando efectos estereoelectrónicos. [19] Se ha llevado a cabo una investigación sistemática de la selectividad facial utilizando derivados sustituidos de ciclopentadieno o permetilciclopentadieno y los resultados se pueden enumerar a continuación. [20]

El efecto estereoelectrónico que afecta el resultado de la selectividad facial del dieno en la reacción de Diels-Alder es la interacción entre σ(C(sp 2 )–CH 3 ) (cuando σ(C(sp 2 )–X) es un mejor aceptor que un donador) o σ(C(sp 2 )–X) (cuando σ(C(sp 2 )–X) es un mejor donador que un aceptor) y el orbital σ* del enlace en formación entre el dieno y el dienófilo. [20]

Si los dos sustituyentes geminales son ambos anillos aromáticos con diferentes sustituyentes que ajustan la densidad electrónica, la diferenciación de la selectividad facial también es fácil donde el dienófilo se aproxima al dieno anti al enlace C–C más rico en electrones donde el efecto estereoelectrónico, en este caso, es similar al anterior. [21]

La apertura del anillo de ciclobuteno en condiciones de calentamiento puede tener dos productos: rotación hacia adentro y hacia afuera.

El estado de transición de rotación hacia adentro de la estructura que se muestra a continuación es relativamente favorecido por los sustituyentes R aceptores (por ejemplo, NO 2 ) pero es especialmente desfavorecido por los sustituyentes R donantes (por ejemplo, NMe 2 ). [22]

Efecto estereoelectrónico versus choque estérico

En ocasiones, los efectos estereoelectrónicos pueden prevalecer sobre el choque estérico extremo. En una reacción similar de apertura del anillo de ciclobuteno, el grupo trimetilsililo , que es muy voluminoso, todavía favorece la rotación hacia adentro. El efecto estereoelectrónico, que es la interacción que se muestra arriba cuando el orbital aceptor es el σ*(Si–CH 3 ), parece ser un factor más predominante en la determinación de la selectividad de la reacción contra el impedimento estérico e incluso supera la penalización del sistema de conjugación interrumpido del producto debido al choque estérico. [23]

Además, los orbitales aceptores no se limitan a los orbitales antienlazantes de los enlaces carbono-heteroátomo o a los orbitales vacíos; en el siguiente caso, el orbital aceptor es el orbital σ*(B–O). En el estado de transición del anillo de seis miembros, la interacción estereoelectrónica es σ(C–X) → σ*(B–O). [24]

Efectos estereoelectrónicos en biomoléculas

Los eventos de reconocimiento molecular mediados a través de interacciones orbitales son críticos en varios procesos biológicos como la catálisis enzimática. [25] Las interacciones estabilizadoras entre proteínas y carbohidratos en proteínas glicosiladas también ejemplifican el papel de los efectos estereoelectrónicos en biomoléculas. [26]

Referencias

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