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eIF4A

La familia del factor de iniciación eucariota 4A ( eIF4A ) consta de tres proteínas estrechamente relacionadas: EIF4A1 , EIF4A2 y EIF4A3 . Estos factores son necesarios para la unión del ARNm a las subunidades ribosómicas 40S . Además, estas proteínas son helicasas que funcionan para desenrollar el ARN bicatenario . [1] [2]

Fondo

Los mecanismos que gobiernan la subsistencia básica de las células eucariotas son inmensamente complejos; por lo tanto, no es sorprendente que la regulación ocurra en varias etapas de la síntesis de proteínas : la regulación de la traducción se ha convertido en un campo bien estudiado. [3] El control de la traducción humana es de creciente interés para la investigación, ya que tiene connotaciones en una variedad de enfermedades. [4] Los ortólogos de muchos de los factores involucrados en la traducción humana son compartidos por una variedad de organismos eucariotas; algunos de los cuales se utilizan como sistemas modelo para la investigación de la iniciación y elongación de la traducción, por ejemplo: huevos de erizo de mar después de la fertilización, [5] cerebro de roedores [6] y reticulocitos de conejo. [7] Monod y Jacob fueron de los primeros en proponer que "la síntesis de proteínas individuales puede ser provocada o suprimida dentro de una célula, bajo la influencia de agentes externos específicos, y las velocidades relativas a las que diferentes proteínas pueden ser alteradas profundamente, dependiendo de las condiciones externas". [8] Casi medio siglo después de la oleada de postulaciones surgidas a partir de la revelación del dogma central de la biología molecular , del cual la suposición precedente de Monod y Jacob es un ejemplo; los investigadores contemporáneos aún tienen mucho que aprender sobre la modulación de la expresión genética. La síntesis de proteínas a partir del ARN mensajero maduro en eucariotas se divide en iniciación de la traducción, elongación y terminación de estas etapas; la iniciación de la traducción es el paso limitante de la velocidad. Dentro del proceso de iniciación de la traducción; el cuello de botella ocurre poco antes de que el ribosoma se una al 5' m7GTP facilitado por una serie de proteínas; es en esta etapa donde surten efecto las constricciones nacidas del estrés, la inanición de aminoácidos , etc.

Función

El complejo 2 del factor de iniciación eucariota (eIF2) forma un complejo ternario con GTP y el iniciador Met - ARNt ; este proceso está regulado por el intercambio de nucleótidos de guanina y la fosforilación y sirve como el principal elemento regulador del cuello de botella de la expresión génica . Antes de que la traducción pueda progresar a la etapa de elongación, una serie de factores de iniciación deben facilitar la sinergia del ribosoma y el ARNm y garantizar que el 5' UTR del ARNm esté suficientemente desprovisto de estructura secundaria . La unión de esta manera se facilita mediante los factores de iniciación eucariotas del grupo 4; eIF4F tiene implicaciones en la regulación normal de la traducción, así como en la transformación y progresión de las células cancerosas; como tal, representa un campo de investigación interesante.

Mecanismo

El repertorio de compuestos involucrados en la traducción eucariota consiste en las clases de factores de iniciación 1 a 6; [9] eIF4F es responsable de la unión del ARNm con capuchón a la subunidad ribosómica 40S a través de eIF3 . El capuchón del ARNm está unido por eIF4E (25 kDa), eIF4G (185 kDa) actúa como un andamio para el complejo mientras que la helicasa de ARN dependiente de ATP eIF4A (46 kDa) procesa la estructura secundaria del UTR 5' del ARNm para hacerlo más propicio para la unión ribosómica y la traducción posterior. [10] Juntas, estas tres proteínas se conocen como eIF4F . Para una actividad máxima, eIF4A también requiere eIF4B (80 kDa), que a su vez es mejorado por eIF4H (25 kDa). [11] Un estudio realizado por Bi et al. en el germen de trigo parecía indicar que eIF4A tiene una mayor afinidad de unión al ADP que al ATP excepto en presencia de eIF4B, que aumentó diez veces la afinidad de unión al ATP sin afectar la afinidad al ADP. [12] Una vez unido a la tapa 5' del ARNm, este complejo 48S busca el codón de inicio (normalmente) AUG y comienza la traducción.

Genes

En los humanos, el gen que codifica la isoforma I de eIF4A tiene una longitud de transcripción de 1741 pb, contiene 11 exones y se encuentra en el cromosoma 17. [13] [14] Los genes de las isoformas humanas II y III residen en los cromosomas 3 [15] y 17 [16] [17] respectivamente.

Proteínas

La proteína eIF4A de 407 residuos, [15] 46 kDa, [18] es el miembro prototípico de la familia de helicasas de caja DEAD , denominada así debido a su secuencia DEAD conservada de cuatro residuos. Esta familia de helicasas se encuentra en una variedad de organismos procariotas y eucariotas, incluidos los humanos, en los que catalizan una variedad de procesos que incluyen la embriogénesis y el empalme de ARN , así como la iniciación de la traducción. [19] El análisis cristalográfico de la eIF4A de levadura realizado por Carruthers et al. (2000) [20] reveló que la molécula tiene aproximadamente 80 Å de longitud y tiene una forma de "mancuerna" donde la sección proximal representa un enlace de 11 residuos (18 Å) que se postula que confiere un grado de flexibilidad y distensión a la molécula en solución. eIF4A es una proteína citoplasmática abundante. [21]

Existen tres isoformas de eIF4A; I y II comparten un 95% de similitud de aminoácidos y se han encontrado simultáneamente en el eIF4F del reticulocito de conejo en una proporción de 4:1, respectivamente. [22] Se cree que la tercera isoforma; eIF4A III, que comparte solo un 65% de similitud con las otras isoformas, es un componente central del complejo de unión de exones involucrado en el empalme del pre-ARNm. [23]

Véase también

Referencias

  1. ^ Rogers GW, Komar AA, Merrick WC (2002). eIF4A: el padrino de las helicasas de caja DEAD . Vol. 72. págs. 307–31. doi :10.1016/S0079-6603(02)72073-4. ISBN 9780125400725. Número PMID  12206455. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  2. ^ Schütz P, Bumann M, Oberholzer AE, Bieniossek C, Trachsel H, Altmann M, Baumann U (julio de 2008). "Estructura cristalina del complejo eIF4A-eIF4G de levadura: una helicasa de ARN controlada por interacciones proteína-proteína". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (28): 9564–9. Bibcode :2008PNAS..105.9564S. doi : 10.1073/pnas.0800418105 . PMC 2474498 . PMID  18606994. 
  3. ^ Gingras AC, Raught B, Sonenberg N (junio de 1999). "Factores de iniciación de eIF4: efectores del reclutamiento de ARNm a los ribosomas y reguladores de la traducción". Revisión anual de bioquímica . 68 (1): 913–63. doi :10.1146/annurev.biochem.68.1.913. PMID  10872469.
  4. ^ Hollams EM, Giles KM, Thomson AM, Leedman PJ (octubre de 2002). "Estabilidad del ARNm y control de la expresión génica: implicaciones para las enfermedades humanas". Neurochemical Research . 27 (10): 957–80. doi :10.1023/A:1020992418511. PMID  12462398. S2CID  10737331.
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