La drotrecogina alfa (activada) ( Xigris , comercializada por Eli Lilly and Company ) es una forma recombinante de la proteína C activada humana que tiene propiedades antitrombóticas , antiinflamatorias y profibrinolíticas. La drotrecogina alfa (activada) pertenece a la clase de las serina proteasas . No se ha demostrado que la drotrecogina alfa mejore los resultados en personas con sepsis grave. Las estrategias agresivas del fabricante en la comercialización de su uso en sepsis grave han sido criticadas. [1] El 25 de octubre de 2011, Eli Lilly & Co. retiró Xigris del mercado después de que un importante estudio no mostrara eficacia para el tratamiento de la sepsis . [2] [3]
La drotrecogina alfa no mejora la mortalidad en casos de sepsis grave o shock séptico, pero sí aumenta los riesgos de hemorragia. Por ello, una revisión Cochrane de 2012 recomendó que los médicos y los responsables de las políticas no recomendaran su uso y Eli Lilly anunció la interrupción de todos los ensayos clínicos. [4]
Los siguientes pacientes no deben recibir drotrecogina:
Los siguientes pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas debido a la terapia con drotrecogina-alfa, y se debe realizar una evaluación cuidadosa de riesgo/beneficio antes de iniciar la terapia.
Aunque los pacientes con alto riesgo de sangrado fueron excluidos del estudio clínico de fase III (PROWESS), el 25% de los pacientes tratados con drotrecogina y el 18% de los que recibieron placebo experimentaron al menos un evento hemorrágico (principalmente equimosis o sangrado GI) durante el período de estudio de 28 días. [ cita requerida ] Durante el tratamiento, se produjeron eventos hemorrágicos graves (p. ej., hemorragia intracraneal, cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal, cualquier evento hemorrágico que requiriera la administración de al menos 3 unidades de glóbulos rojos concentrados diariamente durante 2 días consecutivos) en el 2,4% de los pacientes tratados con drotrecogina y en el 1% de los que recibieron placebo. No se han encontrado diferencias significativas entre los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes con respecto a los eventos hemorrágicos en el grupo de drotrecogina.
Hasta el momento no se han observado otros efectos secundarios. [ cita requerida ]
Mientras tanto, se ha completado un segundo estudio que abarca aproximadamente 2.000 pacientes adultos y los resultados mostraron un perfil de efectos secundarios comparable. [ cita requerida ]
No se han estudiado sistemáticamente las interacciones farmacológicas con drotrecogina en pacientes con sepsis grave. Se debe tener precaución cuando se utilizan otros medicamentos que afectan la hemostasia de forma concomitante con drotrecogina (p. ej ., aspirina , warfarina , clopidogrel ). Sin embargo, el uso de heparina profiláctica en dosis bajas no afectó la seguridad cuando se administró simultáneamente con drotrecogina.
Los mecanismos específicos por los cuales la drotrecogina ejerce su efecto sobre la supervivencia en pacientes con sepsis grave no se comprenden por completo. Los datos in vitro sugieren que la proteína C activada ejerce un efecto antitrombótico al inhibir los factores Va y VIIIa, y que tiene una actividad profibrinolítica indirecta al inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [ cita requerida ] Los datos in vitro también sugieren que la proteína C activada puede ejercer un efecto antiinflamatorio al inhibir la producción del factor de necrosis tumoral , al bloquear la adhesión de leucocitos a las selectinas y al limitar las respuestas inflamatorias inducidas por trombina dentro del endotelio microvascular. [ cita requerida ]
Si se siguen las pautas de dosificación, el fármaco alcanza los niveles plasmáticos máximos después de dos horas y se elimina completamente del plasma dos horas después de finalizar el período de infusión. [ cita requerida ] Los inhibidores de la proteasa plasmática endógenos desactivan la drotrecogina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o en pacientes con disfunción renal o hepática.
Xigris es el nombre comercial actual de la drotrecogina alfa activada, fabricada por Eli Lilly . El fármaco se vende en viales que contienen 5 mg o 20 mg, respectivamente. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el fármaco en 2001, al igual que las autoridades farmacéuticas de muchos otros países. [ cita requerida ]
En 2001, el presidente y director ejecutivo de Eli Lilly, Sidney Taurel, dijo a los accionistas: "Ningún medicamento simboliza mejor nuestra misión que Xigris", calificándolo de "uno de los verdaderos avances de nuestra industria". [5]
Xigris fue diseñado para combatir la sepsis, una enfermedad que mata a más de 200.000 estadounidenses cada año. Era el único fármaco aprobado para la sepsis y su tratamiento cuesta 8.000 dólares para un solo paciente. Lilly esperaba que fuera un éxito de ventas, con ventas de al menos mil millones de dólares al año. Pero después de cinco años en el mercado, las ventas fueron de sólo 200 millones de dólares.
Eli Lilly utilizó la firma de relaciones públicas Belsito & Company en una campaña de marketing para promocionar Xigris. Un informe acusó a la compañía de iniciar informes falsos sobre la escasez del fármaco para aumentar las ventas. [6] Belsito and Company difundió la noticia de que el fármaco estaba siendo "racionado" y que los médicos estaban siendo "sistemáticamente obligados" a decidir quién viviría y quién moriría. Como parte de este esfuerzo, Lilly proporcionó a un grupo de médicos y bioeticistas una subvención de 1,8 millones de dólares para formar el Grupo de Trabajo sobre Valores, Ética y Racionamiento en Cuidados Intensivos (VERICC), supuestamente para abordar cuestiones éticas planteadas por el racionamiento en la unidad de cuidados intensivos. Finalmente, se creó la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, en teoría para crear conciencia sobre la sepsis grave y generar impulso hacia el desarrollo de pautas de tratamiento.
Esta campaña de marketing fue especialmente problemática porque Xigris se ha relacionado con un mayor riesgo de hemorragia grave en pacientes que lo utilizaron, así como con otros problemas. "La controversia rodea tanto al estudio del fármaco en sí como a la aprobación de la FDA", escribió el editor general del NEJM, el Dr. Richard P. Wenzel, en 2002. [7] La FDA aprobó el fármaco a pesar de la votación dividida del comité asesor (10 a 10) debido a las preocupaciones sobre la validez de los hallazgos de eficacia y seguridad declarados sobre la base de un solo ensayo.
La portavoz de Eli Lilly, Judy Kay Moore, insistió en que la empresa no fue la autora intelectual del grupo de trabajo sobre ética ni dirigió el proceso de redacción de las directrices. Fue sólo una coincidencia, dice Moore, que el grupo de trabajo sobre ética y la Campaña para Sobrevivir a la Sepsis utilizaran la misma empresa de relaciones públicas, Belsito and Company. [8]
En 2002, la drotrecogina fue aprobada por la FDA para su uso en los EE. UU. para la reducción de la mortalidad en pacientes adultos con sepsis grave (sepsis asociada con disfunción orgánica aguda) que tienen un alto riesgo de muerte (determinado por puntuaciones APACHE II de 25 o más). Sin embargo, la evidencia no es lo suficientemente sólida como para que su uso se convierta en el estándar de atención. [9]
Debido al riesgo de sangrado grave asociado con el uso de Xigris, se han propuesto adicionalmente las siguientes pautas, pero no son requisitos de la FDA:
El 25 de octubre de 2011, Eli Lilly and Company anunció la retirada voluntaria del mercado mundial de Xigris [drotrecogina alfa (activada)]. En un estudio reciente [ ¿cuándo? ] , Xigris no demostró un beneficio en la supervivencia de los pacientes con sepsis grave y shock séptico. [10]
Actualmente no se conoce el mecanismo exacto de esta proteína, pero continúan los esfuerzos para aislar mutantes de proteína C activada que carecen de propiedades anticoagulantes para un posible uso terapéutico. [11]