Las selectinas ( grupo de diferenciación 62 o CD62 ) son una familia de moléculas de adhesión celular (o CAM ). Todas las selectinas son glicoproteínas transmembrana de cadena simple que comparten propiedades similares a las lectinas de tipo C debido a un extremo amino terminal relacionado y una unión dependiente del calcio. [2] Las selectinas se unen a fracciones de azúcar y, por lo tanto, se consideran un tipo de lectina , proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azúcar . [3]
Los tres miembros conocidos de la familia de las selectinas (L-, E- y P-selectinas) comparten una estructura de casete similar: un dominio de lectina dependiente del calcio en la terminal N, un dominio similar al del factor de crecimiento epidérmico (EGF), un número variable de unidades de repetición de consenso (2, 6 y 9 para las selectinas L, E y P, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) y una cola citoplasmática intracelular (cito). Las partes transmembrana y citoplasmática no se conservan en las selectinas, lo que las hace responsables de su orientación a diferentes compartimentos. [4] Aunque comparten elementos comunes, su distribución tisular y su cinética de unión son bastante diferentes, lo que refleja sus funciones divergentes en varios procesos fisiopatológicos. [5]
Hay tres subconjuntos de selectinas:
La L-selectina es la más pequeña de las selectinas vasculares, se expresa en todos los granulocitos y monocitos y en la mayoría de los linfocitos, y se puede encontrar en la mayoría de los leucocitos. La P-selectina, la selectina más grande, se almacena en los gránulos α de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, y se transloca a la superficie celular de las células endoteliales activadas y las plaquetas. La E-selectina no se expresa en condiciones basales, excepto en los microvasos de la piel, pero es inducida rápidamente por citocinas inflamatorias.
Estos tres tipos comparten un grado significativo de homología de secuencia entre sí (excepto en los dominios transmembrana y citoplasmático) y entre especies. El análisis de esta homología ha revelado que el dominio de lectina, que une los azúcares, es el más conservado, lo que sugiere que las tres selectinas se unen a estructuras de azúcar similares. Los dominios citoplasmático y transmembrana están altamente conservados entre especies, pero no se conservan entre las selectinas. Estas partes de las moléculas de selectina son responsables de su orientación a diferentes compartimentos: la selectina P a los gránulos secretores, la selectina E a la membrana plasmática y la selectina L a las puntas de los micropliegues de los leucocitos. [4]
El nombre selectina proviene de las palabras "seleccionado" y " lectinas ", que son un tipo de proteína que reconoce carbohidratos. [6]
Las selectinas están involucradas en la localización constitutiva de los linfocitos y en procesos de inflamación crónica y aguda, incluyendo la inflamación post-isquémica en músculos, riñones y corazón, inflamación de la piel, aterosclerosis, glomerulonefritis y lupus eritematoso [4] y metástasis del cáncer.
Durante una respuesta inflamatoria , la P-selectina se expresa primero en las células endoteliales, seguida por la E-selectina más tarde. Los estímulos como la histamina y la trombina hacen que las células endoteliales movilicen la liberación inmediata de P-selectina preformada desde los cuerpos de Weible-Palade dentro de la célula. Las citocinas como el TNF-alfa estimulan la transcripción y traducción de E-selectina y P-selectina adicional, lo que explica el retraso de varias horas. [7]
A medida que el leucocito se desplaza por la pared del vaso sanguíneo , el dominio distal similar a la lectina de la selectina se une a ciertos grupos de carbohidratos presentes en las proteínas (como PSGL-1 ) del leucocito, lo que ralentiza la célula y le permite salir del vaso sanguíneo y entrar en el sitio de la infección. La naturaleza de baja afinidad de las selectinas es lo que permite la característica acción de "desplazamiento" atribuida a los leucocitos durante la cascada de adhesión leucocitaria . [2]
Cada selectina tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que media la unión a glicanos específicos en las células opuestas. Tienen pliegues proteicos y residuos de unión a carbohidratos notablemente similares, [1] lo que lleva a una superposición en los glicanos a los que se unen.
Las selectinas se unen al determinante sialil Lewis X (SLe x ) “NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc”. Sin embargo, SLe x , por sí mismo, no constituye un receptor de selectina eficaz. En cambio, SLe x y los glicanos sialilados y fucosilados relacionados son componentes de determinantes de unión más amplios. [8]
El ligando mejor caracterizado para las tres selectinas es el ligando 1 de la glicoproteína P-selectina ( PSGL-1 ), que es una glicoproteína de tipo mucina expresada en todos los glóbulos blancos.
Los neutrófilos y los eosinófilos se unen a la E-selectina. Uno de los ligandos descritos para la E-selectina es el antígeno Lewis X sialilado (SLe x ). Los eosinófilos, al igual que los neutrófilos, utilizan estructuras sialiladas resistentes a las proteasas para unirse a la E-selectina, aunque el eosinófilo expresa niveles mucho más bajos de estas estructuras en su superficie. [9]
Los ligandos para la P-selectina en eosinófilos y neutrófilos son estructuras similares sialiladas, sensibles a la proteasa, resistentes a la endo-beta-galactosidasa, claramente diferentes de las informadas para la E-selectina, y sugieren funciones dispares para la P-selectina y la E-selectina durante el reclutamiento durante las respuestas inflamatorias. [10]
Las selectinas tienen dominios bisagra, lo que les permite experimentar cambios conformacionales rápidos en el rango de nanosegundos entre las conformaciones "abierta" y "cerrada". La tensión de corte en la molécula de selectina hace que favorezca la conformación "abierta". [11]
En el rodamiento de leucocitos, la conformación "abierta" de la selectina le permite unirse a las moléculas de sialil Lewis internas situadas más arriba en la cadena PSGL-1, lo que aumenta la afinidad de unión general: si el enlace entre la selectina y el sialil Lewis se rompe, puede deslizarse y formar nuevos enlaces con las otras moléculas de sialil Lewis situadas más abajo en la cadena. Sin embargo, en la conformación "cerrada", la selectina solo puede unirse a una molécula de sialil Lewis y, por lo tanto, tiene una afinidad de unión muy reducida.
El resultado de esto es que las selectinas exhiben un comportamiento de enlace de captura y deslizamiento: bajo tensiones de corte bajas, sus afinidades de enlace en realidad aumentan por un aumento en la fuerza de tracción aplicada al enlace debido a que más selectinas prefieren la conformación "abierta". A tensiones altas, las afinidades de enlace aún se reducen porque el enlace selectina-ligando sigue siendo un enlace de deslizamiento normal. Se cree que este umbral de tensión de corte ayuda a seleccionar el diámetro correcto de los vasos sanguíneos para iniciar la extravasación de leucocitos, y también puede ayudar a prevenir la agregación inapropiada de leucocitos durante la estasis vascular. [12]
Cada vez es más evidente que la selectina puede desempeñar un papel en la inflamación y la progresión del cáncer. [4] Las células tumorales explotan los mecanismos dependientes de la selectina que median las interacciones de anclaje y rodamiento celular a través del reconocimiento de ligandos de carbohidratos en las células tumorales para mejorar la metástasis en órganos distantes, [13] [14] mostrando "mimetismo leucocitario". [15]
Varios estudios han demostrado una mayor expresión de ligandos de carbohidratos en tumores metastásicos, [16] una mayor expresión de E-selectina en la superficie de los vasos endoteliales en el sitio de la metástasis tumoral, [17] y la capacidad de las células tumorales metastásicas de rodar y adherirse a las células endoteliales, lo que indica el papel de las selectinas en la metástasis. [18] Además de la E-selectina, se ha sugerido el papel de la P-selectina (expresada en las plaquetas) y la L-selectina (en los leucocitos) en la diseminación del cáncer en la forma en que interactúan con las células cancerosas circulantes en una etapa temprana de la metástasis. [19] [20]
Las selectinas y sus ligandos determinan la selectividad orgánica de la metástasis. Varios factores pueden explicar la teoría de la semilla y el suelo o la localización de la metástasis. En particular, la regulación genética y la activación de quimiocinas, citocinas y proteasas específicas pueden dirigir la metástasis a un órgano preferido. De hecho, la extravasación de células tumorales circulantes en el órgano huésped requiere interacciones adhesivas sucesivas entre las células endoteliales y sus ligandos o contrarreceptores presentes en las células cancerosas. Las células metastásicas que muestran una alta propensión a hacer metástasis en ciertos órganos se adhieren en mayor proporción a las células endoteliales venulares aisladas de estos sitios diana. Además, invaden el tejido diana en mayor proporción y responden mejor a los factores de crecimiento paracrinos liberados desde el sitio diana.
Por lo general, las interacciones entre células cancerosas y células endoteliales implican primero una adhesión inicial mediada por selectinas y un desplazamiento de las células cancerosas circulantes sobre el endotelio. Luego, las células cancerosas que se desplazan se activan mediante quimiocinas liberadas localmente presentes en la superficie de las células endoteliales. Esto desencadena la activación de las integrinas de las células cancerosas, lo que permite su adhesión más firme a los miembros de la familia Ig-CAM, como ICAM, lo que inicia los procesos de migración transendotelial y extravasación.[72]
En ocasiones, el conjunto adecuado de receptores endoteliales no se expresa de forma constitutiva y las células cancerosas tienen que activar su expresión. En este contexto, los sobrenadantes de cultivo de células cancerosas pueden activar la expresión de E-selectina por las células endoteliales, lo que sugiere que las células cancerosas pueden liberar por sí mismas citocinas como TNF-α, IL-1β o INF-γ que activarán directamente las células endoteliales para expresar E-selectina, P-selectina, ICAM-2 o VCAM. Por otro lado, varios estudios muestran además que las células cancerosas pueden iniciar la expresión de moléculas de adhesión endotelial de formas más indirectas.
Dado que la adhesión de varias células cancerosas al endotelio requiere la presencia de selectinas endoteliales, así como de carbohidratos de Lewis sialílicos en las células cancerosas, el grado de expresión de las selectinas en la pared vascular y la presencia del ligando apropiado en las células cancerosas son determinantes para su adhesión y extravasación a un órgano específico. El perfil de expresión diferencial de selectinas en el endotelio y las interacciones específicas de las selectinas expresadas por las células endoteliales de los órganos diana potenciales y sus ligandos expresados en las células cancerosas son determinantes principales que subyacen a la distribución específica de las metástasis en cada órgano.
Las selectinas están implicadas en proyectos para tratar la osteoporosis, una enfermedad que se produce cuando las células creadoras de hueso llamadas osteoblastos se vuelven demasiado escasas. Los osteoblastos se desarrollan a partir de células madre , y los científicos esperan poder tratar la osteoporosis añadiendo células madre a la médula ósea de un paciente . Los investigadores han desarrollado una forma de utilizar las selectinas para dirigir las células madre introducidas en el sistema vascular a la médula ósea. [21] Las E-selectinas se expresan constitutivamente en la médula ósea, y los investigadores han demostrado que marcar las células madre con una determinada glucoproteína hace que estas células migren a la médula ósea. Por lo tanto, las selectinas algún día pueden ser esenciales para una terapia regenerativa para la osteoporosis. [22]