La drotrecogina alfa (activada) ( Xigris , comercializada por Eli Lilly and Company ) es una forma recombinante de proteína C activada humana que tiene propiedades antitrombóticas , antiinflamatorias y profibrinolíticas. La drotrecogina alfa (activada) pertenece a la clase de serina proteasas . No se ha encontrado que la drotrecogina alfa mejore los resultados en personas con sepsis grave. Se han criticado las agresivas estrategias del fabricante al comercializar su uso en la sepsis grave. [1] El 25 de octubre de 2011, Eli Lilly & Co. retiró Xigris del mercado después de que un importante estudio no mostrara eficacia para el tratamiento de la sepsis . [2] [3]
La drotrecogina alfa no mejora la mortalidad en la sepsis grave o el shock séptico, pero sí aumenta el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, una revisión Cochrane de 2012 recomendó que los médicos y los responsables políticos no recomendaran su uso y Eli Lilly ha anunciado la interrupción de todos los ensayos clínicos. [4]
Los siguientes pacientes no deben recibir drotrecogina:
Los siguientes pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas debido al tratamiento con drotrecogina alfa, y se debe realizar una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio antes de iniciar el tratamiento.
Aunque los pacientes con alto riesgo de hemorragia fueron excluidos del estudio clínico de fase III (PROWESS), el 25 % de los pacientes tratados con drotrecogina y el 18 % de los que recibieron placebo experimentaron al menos un evento hemorrágico (principalmente equimosis o hemorragia gastrointestinal) durante los 28 años. período de estudio diurno. [ cita necesaria ] Durante el tratamiento, se produjeron episodios hemorrágicos graves (p. ej., hemorragia intracraneal, cualquier episodio hemorrágico potencialmente mortal, cualquier episodio hemorrágico que requiriera la administración de al menos 3 unidades de concentrado de glóbulos rojos al día durante 2 días consecutivos) en el 2,4% de los pacientes tratados. con drotrecogina y en el 1% de los que recibieron placebo. No se han encontrado diferencias significativas entre los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes con respecto a los eventos hemorrágicos en el grupo de drotrecogina.
Hasta el momento no se han observado otros efectos secundarios. [ cita necesaria ]
Mientras tanto, se completó un segundo estudio en el que participaron aproximadamente 2.000 pacientes adultos y los resultados mostraron un perfil de efectos secundarios comparable. [ cita necesaria ]
Las interacciones medicamentosas con drotrecogina no se han estudiado sistemáticamente en pacientes con sepsis grave. Se debe tener precaución al usar otros medicamentos que afectan la hemostasia concomitantemente con drotrecogina (por ejemplo, aspirina , warfarina , clopidogrel ). Sin embargo, el uso de heparina profiláctica en dosis bajas no afectó la seguridad cuando se administró simultáneamente con drotrecogina.
No se comprenden completamente los mecanismos específicos por los cuales la drotrecogina ejerce su efecto sobre la supervivencia en pacientes con sepsis grave. Los datos in vitro sugieren que la proteína C activada ejerce un efecto antitrombótico al inhibir los factores Va y VIIIa, y que tiene actividad profibrinolítica indirecta al inhibir el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1). [ cita necesaria ] Los datos in vitro también sugieren que la proteína C activada puede ejercer un efecto antiinflamatorio al inhibir la producción del factor de necrosis tumoral , al bloquear la adhesión de los leucocitos a las selectinas y al limitar las respuestas inflamatorias inducidas por la trombina dentro del endotelio microvascular. [ cita necesaria ]
Si se siguen las pautas de dosificación, el fármaco alcanza niveles plasmáticos máximos después de dos horas y se elimina completamente del plasma dos horas después de finalizar el período de infusión. [ cita necesaria ] Los inhibidores de la proteasa plasmática endógena desactivan la drotrecogina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o en pacientes con disfunción renal o hepática.
Xigris es la marca actual de drotrecogina alfa activada, fabricada por Eli Lilly . El medicamento se vende en viales que contienen 5 mg o 20 mg, respectivamente. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento en 2001, al igual que las autoridades farmacéuticas de muchos otros países. [ cita necesaria ]
En 2001, el presidente y director ejecutivo de Eli Lilly, Sidney Taurel, dijo a los accionistas: "Ningún medicamento simboliza mejor nuestra misión que Xigris", calificándolo de "uno de los avances genuinos de nuestra industria". [5]
Xigris fue diseñado para combatir la sepsis, una enfermedad que mata a más de 200.000 estadounidenses al año. Fue el único fármaco aprobado para la sepsis y cuesta 8.000 dólares tratar a un solo paciente. Lilly esperaba que fuera un éxito de taquilla, con unas ventas de al menos mil millones de dólares al año. Pero después de cinco años en el mercado, las ventas fueron sólo de 200 millones de dólares.
Eli Lilly utilizó la firma de relaciones públicas Belsito & Company en una campaña de marketing para promocionar Xigris. Un informe acusó a la empresa de iniciar informes falsos sobre la escasez del medicamento para impulsar las ventas. [6] Belsito and Company difundió el rumor de que el medicamento estaba siendo "racionado" y que los médicos estaban siendo "obligados sistemáticamente" a decidir quién viviría y quién moriría. Como parte de este esfuerzo, Lilly proporcionó a un grupo de médicos y especialistas en bioética una subvención de 1,8 millones de dólares para formar el Grupo de Trabajo sobre Valores, Ética y Racionamiento en Cuidados Críticos (VERICC), supuestamente para abordar las cuestiones éticas planteadas por el racionamiento en la unidad de cuidados intensivos. . Finalmente, se estableció la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, en teoría para crear conciencia sobre la sepsis grave y generar impulso hacia el desarrollo de pautas de tratamiento.
Esta campaña de marketing fue especialmente problemática porque Xigris se ha relacionado con un mayor riesgo de hemorragia grave en pacientes que lo usaban, además de otras preocupaciones. "La controversia rodea tanto al estudio del medicamento como a la aprobación de la FDA", escribió el editor general de NEJM, Dr. Richard P. Wenzel, en 2002. [7] La FDA aprobó el medicamento a pesar del voto dividido del comité asesor (10 a 10) debido a preocupaciones sobre la validez de los hallazgos de eficacia y seguridad alegados sobre la base de un solo ensayo.
La portavoz de Eli Lilly, Judy Kay Moore, insistió en que la empresa no organizó el grupo de trabajo sobre ética ni dirigió el proceso de redacción de las directrices. Fue sólo una coincidencia, dice Moore, que el grupo de trabajo sobre ética y la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis utilizaran la misma firma de relaciones públicas, Belsito and Company. [8]
En 2002, la FDA aprobó la drotrecogina para su uso en los EE. UU. para la reducción de la mortalidad en pacientes adultos con sepsis grave (sepsis asociada con disfunción orgánica aguda) que tienen un alto riesgo de muerte (según lo determinado por puntuaciones APACHE II de 25 o más). . Sin embargo, la evidencia no es lo suficientemente sólida como para que su uso se convierta en un estándar de atención. [9]
Debido al riesgo de hemorragia grave asociado con el uso de Xigris, se han propuesto adicionalmente las siguientes pautas, pero no son requisitos de la FDA:
El 25 de octubre de 2011, Eli Lilly and Company anunció la retirada voluntaria del mercado mundial de Xigris [drotrecogina alfa (activada)]. En un reciente [ ¿cuándo? ] , Xigris no logró mostrar un beneficio de supervivencia en pacientes con sepsis grave y shock séptico. [10]
Actualmente se desconoce el mecanismo exacto de esta proteína, pero continúan los esfuerzos para aislar mutantes de proteína C activada que carecen de propiedades anticoagulantes para un posible uso terapéutico. [11]