La neurulación se refiere al proceso de plegamiento en embriones de vertebrados , que incluye la transformación de la placa neural en tubo neural . [1] El embrión en esta etapa se denomina neurula .
El proceso comienza cuando la notocorda induce la formación del sistema nervioso central (SNC) al indicarle a la capa germinal del ectodermo que se encuentra encima de ella que forme la placa neural gruesa y plana . La placa neural se pliega sobre sí misma para formar el tubo neural , que luego se diferenciará en la médula espinal y el cerebro , formando finalmente el sistema nervioso central. [2] Las simulaciones por computadora encontraron que el acuñamiento celular y la proliferación diferencial son suficientes para la neurulación de los mamíferos. [3]
Diferentes porciones del tubo neural se forman mediante dos procesos diferentes, llamados neurulación primaria y secundaria, en diferentes especies. [4]
El concepto de inducción se originó en el trabajo de Pandor en 1817. [5] Los primeros experimentos que probaron la inducción fueron atribuidos por Viktor Hamburger [6] a descubrimientos independientes tanto de Hans Spemann de Alemania en 1901 [7] como de Warren Lewis de Estados Unidos en 1904. [8] Fue Hans Spemann quien popularizó por primera vez el término “inducción neural primaria” en referencia a la primera diferenciación del ectodermo en tejido neural durante la neurulación . [9] [10] Se llamó "primario" porque se pensaba que era el primer evento de inducción en la embriogénesis. El experimento ganador del premio Nobel fue realizado por su alumna Hilda Mangold . [9] Se trasplantó ectodermo de la región del labio dorsal del blastoporo de un embrión de salamandra en desarrollo a otro embrión y este tejido "organizador" "indujo" la formación de un eje secundario completo que cambió el tejido circundante en el embrión original de ectodérmico a tejido neural. Por lo tanto, el tejido del embrión donado se denominó inductor porque inducía el cambio. [9] Es importante señalar que si bien el organizador es el labio dorsal del blastoporo, este no es un conjunto de células sino más bien un grupo de células en constante cambio que migran sobre el labio dorsal del blastoporo formando células constreñidas apicalmente. celdas de botella. En un momento dado durante la gastrulación habrá diferentes células que conformarán el organizador. [11]
Trabajos posteriores sobre inductores realizados por científicos a lo largo del siglo XX demostraron que no sólo el labio dorsal del blastoporo podía actuar como inductor, sino también una gran cantidad de otros elementos aparentemente no relacionados. Esto comenzó cuando Johannes Holtfreter descubrió que el ectodermo hervido todavía era capaz de inducir . [12] Elementos tan diversos como el pH bajo, el AMP cíclico e incluso el polvo del suelo podrían actuar como inductores y provocar una considerable consternación. [13] Incluso el tejido que no podía inducir cuando estaba vivo podía inducir cuando se hierve. [14] Otros elementos como manteca de cerdo, cera, cáscaras de plátano y sangre de rana coagulada no indujeron. [15] Los biólogos moleculares del desarrollo emprendieron la búsqueda de una molécula inductora de base química y siguió creciendo una vasta literatura de elementos que demostraban tener capacidades inductoras. [16] [17] Más recientemente, la molécula inductora se ha atribuido a genes y en 1995, hubo un llamado para que se catalogaran todos los genes involucrados en la inducción neuronal primaria y todas sus interacciones en un esfuerzo por determinar "la naturaleza molecular". del organizador de Spemann”. [18] También se han invocado varias otras proteínas y factores de crecimiento como inductores, incluidos factores de crecimiento solubles como la proteína morfogenética ósea , y un requisito de "señales inhibidoras" como noggin y folistatina .
Incluso antes de que se popularizara el término inducción, varios autores, empezando por Hans Driesch en 1894, [19] sugirieron que la inducción neuronal primaria podría ser de naturaleza mecánica. En 1985, GW Brodland y R. Gordon propusieron un modelo mecanoquímico para la inducción neuronal primaria . [20] Se ha demostrado que una onda física real de contracción se origina en la ubicación precisa del organizador de Spemann que luego atraviesa el presunto epitelio neural [21] y en 2006 se propuso un modelo funcional completo de cómo las inducciones neurales primarias. [22] [23] Ha habido durante mucho tiempo una renuencia general en el campo a considerar la posibilidad de que la inducción neuronal primaria pueda iniciarse mediante efectos mecánicos. [24] Aún no se ha encontrado una explicación completa para la inducción neuronal primaria.
A medida que avanza la neurulación después de la inducción, las células de la placa neural se vuelven columnares altas y pueden identificarse mediante microscopía como diferentes del presunto ectodermo epitelial circundante ( endodermo epiblástico en amniotas). Las células se mueven lateralmente y se alejan del eje central y adoptan una forma de pirámide truncada. Esta forma de pirámide se logra mediante tubulina y actina en la porción apical de la célula que se contrae a medida que se mueven. La variación en la forma de las células está determinada parcialmente por la ubicación del núcleo dentro de la célula, lo que provoca abultamientos en áreas de las células que obligan a cambiar la altura y la forma de la célula. Este proceso se conoce como constricción apical . [25] [26] El resultado es un aplanamiento de la placa neural diferenciadora que es particularmente obvio en las salamandras cuando la gástrula que antes era redonda se convierte en una bola redondeada con una parte superior plana. [27] Véase Placa neural .
El proceso por el cual la placa neural plana se pliega hacia el tubo neural cilíndrico se denomina neurulación primaria . Como resultado de los cambios de forma celular, la placa neural forma el punto de bisagra medial (MHP). La epidermis en expansión ejerce presión sobre el MHP y hace que la placa neural se doble, lo que da como resultado pliegues neurales y la creación del surco neural . Los pliegues neurales forman puntos de bisagra dorsolateral (DLHP) y la presión sobre esta bisagra hace que los pliegues neurales se encuentren y se fusionen en la línea media. La fusión requiere la regulación de las moléculas de adhesión celular. La placa neural cambia de la expresión de E-cadherina a la expresión de N-cadherina y N-CAM para reconocerse entre sí como el mismo tejido y cerrar el tubo. Este cambio de expresión detiene la unión del tubo neural a la epidermis.
La notocorda juega un papel integral en el desarrollo del tubo neural. Antes de la neurulación, durante la migración de las células del endodermo epiblástico hacia el endodermo hipoblástico, la apófisis notocordal se abre formando un arco denominado placa notocordal y une el neuroepitelio suprayacente a la placa neural. La placa notocordal sirve entonces como anclaje para la placa neural y empuja los dos bordes de la placa hacia arriba mientras mantiene anclada la sección media. Algunas de las células notocodrales se incorporan a la placa neural de la sección central para luego formar la placa del suelo del tubo neural. La placa de notocorda se separa y forma la notocorda sólida. [4]
El plegamiento del tubo neural para formar un tubo real no ocurre todo al mismo tiempo. En cambio, comienza aproximadamente al nivel del cuarto somita en la etapa 9 de Carnegie (alrededor del día embrionario 20 en humanos ). Los bordes laterales de la placa neural se tocan en la línea media y se unen. Esto continúa tanto cranealmente (hacia la cabeza) como caudalmente (hacia la cola). Las aberturas que se forman en las regiones craneal y caudal se denominan neuroporos craneales y caudales . En embriones humanos , el neuroporo craneal se cierra aproximadamente el día 24 y el neuroporo caudal el día 28. [28] El fallo del cierre del neuroporo craneal (superior) y caudal (inferior) produce afecciones llamadas anencefalia y espina bífida , respectivamente. Además, la falta de cierre del tubo neural a lo largo del cuerpo produce una afección llamada raquisquisis . [29]
Según el modelo de la bandera francesa , donde las etapas de desarrollo están dirigidas por gradientes de productos genéticos, varios genes se consideran importantes para inducir patrones en la placa neural abierta, especialmente para el desarrollo de placodas neurogénicas . Estas placodas se hacen evidentes por primera vez histológicamente en la placa neural abierta. Después de que la señalización Sonic hedgehog (SHH) de la notocorda induce su formación, la placa del suelo del incipiente tubo neural también secreta SHH. Después del cierre, el tubo neural forma una placa basal o de piso y un techo o placa alar en respuesta a los efectos combinados de SHH y factores que incluyen BMP4 secretada por la placa del techo. La placa basal forma la mayor parte de la porción ventral del sistema nervioso, incluida la porción motora de la médula espinal y el tronco del encéfalo; la placa alar forma las porciones dorsales, dedicadas principalmente al procesamiento sensorial. [30]
La epidermis dorsal expresa BMP4 y BMP7 . La placa del techo del tubo neural responde a esas señales expresando más BMP4 y otras señales del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) para formar un gradiente dorsal/ventral entre el tubo neural. La notocorda expresa SHH. La placa del suelo responde a SHH produciendo su propio SHH y formando un gradiente. Estos gradientes permiten la expresión diferencial de factores de transcripción. [30]
El cierre del tubo neural no se comprende del todo. El cierre del tubo neural varía según la especie. En los mamíferos, el cierre se produce al encontrarse en múltiples puntos que luego se cierran hacia arriba y hacia abajo. En las aves, el cierre del tubo neural comienza en un punto del mesencéfalo y se mueve hacia delante y hacia atrás. [31] [32]
La neurulación primaria se convierte en neurulación secundaria cuando el neuroporo caudal se cierra definitivamente. La cavidad de la médula espinal se extiende hacia la médula neural. [33] En la neurulación secundaria, el ectodermo neural y algunas células del endodermo forman el cordón medular . El cordón medular se condensa, se separa y luego forma cavidades. [34] Estas cavidades luego se fusionan para formar un solo tubo. La neurulación secundaria ocurre en la sección posterior de la mayoría de los animales, pero se expresa mejor en las aves. Los tubos de la neurulación primaria y secundaria finalmente se conectan alrededor de la sexta semana de desarrollo. [35]
En los seres humanos, los mecanismos de neurulación secundaria juegan un papel importante dado su impacto en la formación adecuada de la médula espinal posterior humana. Los errores en cualquier punto del proceso pueden generar problemas. Por ejemplo, la retención del cordón medular se produce debido a una detención parcial o completa de la neurulación secundaria que crea una porción no funcional en el extremo vestigial. [36]
La porción anterior del tubo neural forma las tres partes principales del cerebro: el prosencéfalo ( prosencéfalo ), el mesencéfalo ( mesencéfalo ) y el rombencéfalo . [37] Estas estructuras aparecen inicialmente justo después del cierre del tubo neural como protuberancias llamadas vesículas cerebrales en un patrón especificado por genes de patrón anteroposterior, incluidos los genes Hox , otros factores de transcripción como los genes Emx, Otx y Pax, y factores de señalización secretados como como factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y Wnts . [38] Estas vesículas cerebrales se dividen aún más en subregiones. El prosencéfalo da origen al telencéfalo y al diencéfalo , y el rombencéfalo genera el metencéfalo y el mielencéfalo . El rombencéfalo, que es la parte evolutivamente más antigua del cerebro cordado , también se divide en diferentes segmentos llamados rombómeros . Los rombómeros generan muchos de los circuitos neuronales más esenciales y necesarios para la vida, incluidos aquellos que controlan la respiración y la frecuencia cardíaca, y producen la mayoría de los nervios craneales . [37] Las células de la cresta neural forman ganglios encima de cada rombómero. El tubo neural temprano está compuesto principalmente por el neuroepitelio germinal , más tarde llamado zona ventricular , que contiene células madre neurales primarias llamadas células gliales radiales y sirve como fuente principal de neuronas producidas durante el desarrollo del cerebro a través del proceso de neurogénesis . [39] [40]
El mesodermo paraxial que rodea la notocorda a los lados se convertirá en los somitas (futuros músculos, huesos y contribuye a la formación de las extremidades de los vertebrados ). [41]
Masas de tejido llamadas cresta neural que se encuentran en los bordes de las placas laterales del tubo neural plegable se separan del tubo neural y migran para convertirse en una variedad de células diferentes pero importantes. [ cita necesaria ]
Las células de la cresta neural migrarán a través del embrión y darán lugar a varias poblaciones de células, incluidas las células pigmentarias y las células del sistema nervioso periférico. [ cita necesaria ]
La falla de la neurulación, especialmente la falla del cierre del tubo neural, se encuentran entre los defectos congénitos más comunes e incapacitantes en los seres humanos y ocurren aproximadamente en 1 de cada 500 nacidos vivos. [42] La falta de cierre del extremo rostral del tubo neural produce anencefalia , o falta de desarrollo cerebral, y suele ser mortal. [43] La falta de cierre del extremo caudal del tubo neural provoca una afección conocida como espina bífida , en la que la médula espinal no se cierra. [44]