La discinesia inducida por levodopa ( LID ) es una forma de discinesia asociada con la levodopa (l-DOPA), utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson . A menudo implica movimientos hipercinéticos, que incluyen corea , distonía y atetosis . [1]
En el contexto de la enfermedad de Parkinson (EP), la discinesia suele ser el resultado de una terapia con dopamina a largo plazo . Estas fluctuaciones motoras ocurren hasta en el 80% de los pacientes con EP después de 5 a 10 años de tratamiento con l-DOPA, [2] y el porcentaje de pacientes afectados aumenta con el tiempo. [3] Según la relación con la dosis de levodopa, la discinesia ocurre con mayor frecuencia en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas de l-DOPA y, por lo tanto, se la conoce como discinesia de dosis máxima (PDD). A medida que los pacientes avanzan, pueden presentar síntomas de discinesia difásica (DD), que ocurre cuando la concentración del fármaco aumenta o disminuye. Si la discinesia se vuelve demasiado grave o afecta la calidad de vida del paciente, podría ser necesaria una reducción de la l-Dopa; sin embargo, esto puede ir acompañado de un empeoramiento del rendimiento motor. Por lo tanto, una vez establecida, la LID es difícil de tratar. [4] Entre los tratamientos farmacológicos, se ha demostrado que el antagonista de N -metil- D -aspartato (NMDA), (un receptor de glutamato ), la amantadina , es clínicamente eficaz en un pequeño número de ensayos controlados aleatorios controlados con placebo, mientras que muchos otros sólo han demostrado su eficacia. prometedor en modelos animales. [5] [6] Los intentos de moderar la discinesia mediante el uso de otros tratamientos como la bromocriptina (Parlodel), un agonista de la dopamina , parecen ser ineficaces. [7] Para evitar la discinesia, los pacientes con la forma de aparición temprana de la enfermedad o la enfermedad de Parkinson de aparición temprana (YOPD, por sus siglas en inglés) a menudo dudan en comenzar la terapia con l-DOPA hasta que sea absolutamente necesario por temor a sufrir discinesia grave más adelante. [ cita necesaria ] Las alternativas incluyen el uso de agonistas DA (es decir, ropinirol o pramipexol) en lugar del tratamiento temprano con l-DOPA que retrasa el uso de l-DOPA. Además, una revisión [8] muestra que los profármacos de l-DOPA altamente solubles pueden ser eficaces para evitar las oscilaciones de concentración sanguínea in vivo que potencialmente conducen a fluctuaciones motoras y discinesia.
Durante mucho tiempo se ha pensado que la discinesia inducida por levodopa surge a través de alteraciones patológicas en la transducción de señales presinápticas y postsinápticas en la vía nigroestriatal ( estriado dorsal ). [9] Se cree que la etapa de la enfermedad, la dosis de l-DOPA, la frecuencia del tratamiento con l-DOPA y la juventud del paciente al inicio de los síntomas contribuyen a la gravedad de los movimientos involuntarios asociados con la LID. [4]
En experimentos que emplean registros electrofisiológicos en tiempo real en animales despiertos y activos, se ha demostrado que las LID están fuertemente asociadas con oscilaciones gamma corticales acompañadas de sobreexpresión de Δc-fos, supuestamente debido a una desregulación de la señalización de la dopamina en los circuitos de los ganglios corticobasales. Esto se concluyó en parte por la reducción de la tinción de tirosina hidroxilasa (TH) en la corteza y el hecho de que un antagonista del receptor 1 de dopamina , administrado exclusivamente a la corteza, alivió la discinesia en su momento pico. [10]
"La sobreexpresión de ΔFosB en el cuerpo estriado dorsal (vía de la dopamina nigroestriatal) a través de vectores virales genera discinesia inducida por levodopa en modelos animales de la enfermedad de Parkinson" . [11] [12] La ΔFosB estriatal dorsal se sobreexpresa en roedores y primates con discinesias; [12] Además, los estudios post mortem de personas con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con levodopa también han observado una sobreexpresión similar de ΔFosB del estriato dorsal. [12]
Se ha demostrado que el levetiracetam , un fármaco antiepiléptico que reduce la gravedad de las discinesias inducidas por levodopa, disminuye de forma dosis dependiente la inducción de la expresión de ΔFosB del estriato dorsal en ratas cuando se coadministra con levodopa. Aunque se desconoce el mecanismo de transducción de señales implicado en este efecto. [12]
También se ha demostrado que la nicotina (administrada mediante parches adhesivos dérmicos) mejora la discinesia inducida por levodopa y otros síntomas de la EP. [13] [14]
Los pacientes con discinesia prominente resultante de altas dosis de medicamentos antiparkinsonianos pueden beneficiarse de la estimulación cerebral profunda (ECP), que puede beneficiar al paciente de dos maneras: 1) En teoría, la ECP permite una reducción en la dosis de l-DOPA del 50 al 60% (abordando la causa subyacente); 2) Se ha demostrado que el tratamiento DBS en sí (en el núcleo subtalámico o globo pálido ) reduce la discinesia. [15]
En 2017, la FDA aprobó el primer tratamiento para la discinesia inducida por levodopa en pacientes con Parkinson: Gocovri, amantadina fabricada por Adamas Pharmaceuticals. [16] Mavoglurant y ketamina también se estudian actualmente para el tratamiento de esta enfermedad. [17]
El precursor de la dopamina (DA), l-DOPA, ha sido el tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson (EP) durante más de 40 años. La respuesta a este tratamiento cambia con la progresión de la enfermedad y la mayoría de los pacientes desarrollan discinesias (movimientos involuntarios anormales) y fluctuaciones motoras a los pocos años de recibir tratamiento con l-DOPA. Existe un amplio consenso en que estas complicaciones motoras dependen de alteraciones tanto pre como postsinápticas de la transmisión nigroestriatal de DA.
Además, la sobreexpresión transgénica de ΔFosB reproduce AIM en ratas hemiparkinsonianas sin exposición crónica a L-DOPA [13]. ... Las neuronas inmunorreactivas FosB/ΔFosB aumentaron en la parte dorsolateral del cuerpo estriado en el lado de la lesión con el anticuerpo usado que reconoce a todos los miembros de la familia FosB. Todas las dosis de levetiracetam redujeron el número de células FosB/ΔFosB positivas (de 88,7 ± 1,7/sección en el grupo de control a 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 y 25,7 ± 1,2/sección en los grupos de 15, 30 y 60 mg). respectivamente; Figura 2). Estos resultados indican efectos dependientes de la dosis de levetiracetam sobre la expresión de FosB/ΔFosB. ... Además, los factores de transcripción expresados con eventos crónicos como ΔFosB (una variante de empalme truncada de FosB) se sobreexpresan en el cuerpo estriado de roedores y primates con discinesias [9, 10]. ... Además, se ha observado sobreexpresión de ΔFosB en estudios estriados post mortem de pacientes parkinsonianos tratados crónicamente con l-DOPA [26]. ... Es de destacar que el efecto más destacado del levetiracetam fue la reducción de la expresión de ΔFosB, que no puede explicarse por ninguna de sus acciones conocidas sobre las proteínas vesiculares o los canales iónicos. Por lo tanto, el mecanismo exacto subyacente a los efectos antiepilépticos del levetiracetam sigue siendo incierto.