El desarrollo de fármacos es el proceso de llevar un nuevo fármaco al mercado una vez que se ha identificado un compuesto principal mediante el proceso de descubrimiento de fármacos . Incluye investigación preclínica en microorganismos y animales, solicitud de estatus regulatorio, como a través de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, para un nuevo medicamento en investigación para iniciar ensayos clínicos en humanos, y puede incluir el paso de obtener la aprobación regulatoria con una solicitud de nuevo medicamento. para comercializar el medicamento. [1] [2] Todo el proceso — el concepto hasta las pruebas preclínicas en el laboratorio y el desarrollo de ensayos clínicos, incluidos los ensayos de fase I a III — la vacuna o el medicamento aprobado, suele tardar más de una década. [3] [1] [2] [4]
En términos generales, el proceso de desarrollo de fármacos se puede dividir en trabajo preclínico y clínico.
Las nuevas entidades químicas (NCE, también conocidas como nuevas entidades moleculares o NME) son compuestos que surgen del proceso de descubrimiento de fármacos . Estos tienen una actividad prometedora contra un objetivo biológico particular que es importante en la enfermedad. Sin embargo, se sabe poco sobre la seguridad, toxicidad , farmacocinética y metabolismo de esta NCE en humanos. La función del desarrollo de fármacos es evaluar todos estos parámetros antes de los ensayos clínicos en humanos. Otro objetivo importante del desarrollo de fármacos es recomendar la dosis y el calendario para el primer uso en un ensayo clínico en humanos (" primera en humanos " [FIH] o primera dosis en humanos [FHD], anteriormente también conocida como "primera en humanos" -hombre" [FIM]).
Además, el desarrollo de fármacos debe establecer las propiedades fisicoquímicas de la NCE: su composición química, estabilidad y solubilidad. Los fabricantes deben optimizar el proceso que utilizan para fabricar el producto químico para que puedan pasar de un químico medicinal que produce miligramos a una fabricación a escala de kilogramos y toneladas . Además, examinan la idoneidad del producto para envasarlo como cápsulas , tabletas , aerosoles, inyectables intramusculares, inyectables subcutáneos o formulaciones intravenosas . En conjunto, estos procesos se conocen en el desarrollo preclínico y clínico como química, fabricación y control (CMC).
Muchos aspectos del desarrollo de fármacos se centran en satisfacer los requisitos reglamentarios para la aplicación de un nuevo fármaco . Por lo general, constituyen una serie de pruebas diseñadas para determinar las principales toxicidades de un nuevo compuesto antes de su primer uso en humanos. Es un requisito legal que se realice una evaluación de la toxicidad en los órganos principales (efectos en el corazón y los pulmones, el cerebro, los riñones, el hígado y el sistema digestivo), así como los efectos en otras partes del cuerpo que puedan verse afectadas por el medicamento ( ej., la piel si el nuevo fármaco se administrará sobre o a través de la piel). Estas pruebas preliminares se realizan utilizando métodos in vitro (por ejemplo, con células aisladas), pero muchas pruebas sólo pueden utilizar animales de experimentación para demostrar la compleja interacción del metabolismo y la exposición a los medicamentos sobre la toxicidad. [6]
La información se recopila a partir de estas pruebas preclínicas, así como de la información sobre CMC, y se envía a las autoridades reguladoras (en los EE. UU., a la FDA ), como una solicitud de nuevo medicamento en investigación (IND). Si se aprueba el IND, el desarrollo pasa a la fase clínica.
Los ensayos clínicos implican cuatro pasos: [7]
El proceso de definición de las características del fármaco no se detiene una vez que un NCE avanza hacia los ensayos clínicos en humanos. Además de las pruebas necesarias para llevar una nueva vacuna o medicamento antiviral a la clínica por primera vez, los fabricantes deben garantizar que cualquier toxicidad crónica o a largo plazo esté bien definida, incluidos los efectos en sistemas no monitoreados previamente (fertilidad, reproducción, sistema inmunológico, entre otros). [8] [9]
Si de estas pruebas surge una vacuna candidata o un compuesto antiviral con un perfil de toxicidad y seguridad aceptable, y el fabricante puede demostrar además que tiene el efecto deseado en ensayos clínicos, entonces la cartera de evidencia del NCE se puede presentar para la aprobación de comercialización en los distintos países. donde el fabricante planea venderlo. [4] En los Estados Unidos, este proceso se denomina " solicitud de nuevo medicamento " o NDA. [4] [8]
La mayoría de los nuevos fármacos candidatos (NCE) fracasan durante el desarrollo de fármacos, ya sea porque tienen una toxicidad inaceptable o porque simplemente no demuestran eficacia en la enfermedad objetivo, como se muestra en los ensayos clínicos de fase II-III. [4] [8] Las revisiones críticas de los programas de desarrollo de fármacos indican que los ensayos clínicos de Fase II-III fracasan debido principalmente a efectos secundarios tóxicos desconocidos (50% de fracaso de los ensayos de cardiología de Fase II ) y debido a una financiación inadecuada, debilidades en el diseño de los ensayos o mala ejecución del juicio. [10] [11]
Un estudio que abarcó la investigación clínica en los años 1980 y 1990 encontró que sólo el 21,5% de los fármacos candidatos que comenzaron los ensayos de Fase I finalmente fueron aprobados para su comercialización. [12] Durante el período 2006-2015, la tasa de éxito en la obtención de aprobación desde los ensayos de Fase I hasta los ensayos exitosos de Fase III fue inferior al 10% en promedio, y al 16% específicamente para las vacunas. [13] Las altas tasas de fracaso asociadas con el desarrollo farmacéutico se conocen como "tasa de deserción", lo que requiere decisiones durante las primeras etapas del desarrollo de fármacos para "matar" los proyectos tempranamente para evitar fracasos costosos. [13] [14]
Un estudio de 2010 evaluó los costos capitalizados y de bolsillo para llevar un solo medicamento nuevo al mercado en aproximadamente 1.800 millones de dólares y 870 millones de dólares, respectivamente. [15] Una estimación del costo medio de los ensayos de 2015-16 para el desarrollo de 10 medicamentos contra el cáncer fue de 648 millones de dólares. [16] En 2017, el costo medio de un ensayo fundamental en todas las indicaciones clínicas fue de 19 millones de dólares. [17]
El costo promedio (dólares de 2013) de cada etapa de la investigación clínica fue de 25 millones de dólares para un estudio de seguridad de Fase I, 59 millones de dólares para un estudio de eficacia controlado aleatorio de Fase II y 255 millones de dólares para un ensayo fundamental de Fase III para demostrar su equivalencia o superioridad. a un medicamento ya aprobado, [18] posiblemente hasta 345 millones de dólares. [17] El costo promedio de realizar un ensayo fundamental de fase III en 2015-16 sobre un fármaco candidato para enfermedades infecciosas fue de 22 millones de dólares. [17]
El costo total de llevar un nuevo medicamento (es decir, una nueva entidad química ) al mercado — el descubrimiento hasta la aprobación , pasando por los ensayos clínicos — complejo y controvertido. [8] [19] [17] [20] En una revisión de 2016 de 106 medicamentos candidatos evaluados a través de ensayos clínicos, el gasto de capital total para un fabricante que tiene un medicamento aprobado a través de ensayos exitosos de Fase III fue de $2.6 mil millones (en dólares de 2013), importe que aumenta a una tasa anual del 8,5%. [18] Durante el período 2003-2013, para las empresas que aprobaron entre 8 y 13 medicamentos, el costo por medicamento podría aumentar hasta $ 5,5 mil millones, debido principalmente a la expansión geográfica internacional para la comercialización y los costos continuos de los ensayos de Fase IV para la vigilancia continua de la seguridad . [21]
Las alternativas al desarrollo de medicamentos convencionales tienen como objetivo que las universidades, los gobiernos y la industria farmacéutica colaboren y optimicen los recursos. [22] Un ejemplo de una iniciativa colaborativa de desarrollo de fármacos es COVID Moonshot , un proyecto internacional de ciencia abierta iniciado en marzo de 2020 con el objetivo de desarrollar un fármaco antiviral oral no patentado para tratar el SARS-CoV-2 . [23] [24]
La naturaleza de un proyecto de desarrollo de fármacos se caracteriza por altas tasas de deserción , grandes gastos de capital y plazos prolongados. Esto hace que la valoración de este tipo de proyectos y empresas sea una tarea desafiante. No todos los métodos de valoración pueden hacer frente a estas particularidades. Los métodos de valoración más utilizados son el valor actual neto ajustado por riesgo (rNPV), los árboles de decisión , las opciones reales o los comparables .
Los impulsores de valor más importantes son el costo de capital o la tasa de descuento que se utiliza, los atributos de fase como la duración, las tasas de éxito y los costos, y las ventas pronosticadas, incluido el costo de los bienes y los gastos de marketing y ventas. Aspectos menos objetivos como la calidad de la gestión o la novedad de la tecnología deberían reflejarse en la estimación de los flujos de efectivo . [25] [26]
Los candidatos a un nuevo fármaco para tratar una enfermedad podrían, en teoría, incluir entre 5.000 y 10.000 compuestos químicos. En promedio, alrededor de 250 de ellos son suficientemente prometedores para una evaluación adicional utilizando pruebas de laboratorio, ratones y otros animales de prueba. Normalmente, una decena de ellos son aptos para ser probados en humanos. [27] Un estudio realizado por el Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos que abarcó las décadas de 1980 y 1990 encontró que sólo el 21,5 por ciento de los medicamentos que comenzaron los ensayos de Fase I finalmente fueron aprobados para su comercialización. [28] En el período de 2006 a 2015, la tasa de éxito fue del 9,6%. [29] Las altas tasas de fracaso asociadas con el desarrollo farmacéutico se conocen como el problema de la "tasa de deserción". Es esencial tomar decisiones cuidadosas durante el desarrollo de fármacos para evitar costosos fracasos. [30] En muchos casos, el diseño inteligente de programas y ensayos clínicos puede evitar resultados falsos negativos. Los estudios de búsqueda de dosis y las comparaciones bien diseñados con un grupo de tratamiento con placebo y con un tratamiento estándar desempeñan un papel importante a la hora de lograr datos fiables. [31]
Las iniciativas novedosas incluyen asociaciones entre organizaciones gubernamentales y la industria, como la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores . [32] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. creó la "Iniciativa de Ruta Crítica" para mejorar la innovación en el desarrollo de fármacos, [33] y la designación de Terapia Innovadora para acelerar el desarrollo y la revisión regulatoria de fármacos candidatos para los cuales la evidencia clínica preliminar muestra que el fármaco candidato puede mejorar sustancialmente la terapia para un trastorno grave. [34]
En marzo de 2020, el Departamento de Energía de los Estados Unidos , la Fundación Nacional de Ciencias , la NASA , la industria y nueve universidades reunieron recursos para acceder a supercomputadoras de IBM , combinados con recursos de computación en la nube de Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft y Google , para el descubrimiento de fármacos. . [35] [36] El Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19 también tiene como objetivo pronosticar la propagación de enfermedades, modelar posibles vacunas y examinar miles de compuestos químicos para diseñar una vacuna o terapia COVID-19. [35] [36] [37] En mayo de 2020, se lanzó la asociación OpenPandemics – COVID-19 entre Scripps Research y World Community Grid de IBM . La asociación es un proyecto de computación distribuida que "ejecutará automáticamente un experimento simulado en segundo plano [de PC domésticos conectados] que ayudará a predecir la efectividad de un compuesto químico particular como posible tratamiento para COVID-19". [38]
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