La química medicinal o farmacéutica es una disciplina científica que se encuentra en la intersección de la química y la farmacia y que se ocupa del diseño y desarrollo de fármacos . La química medicinal implica la identificación, síntesis y desarrollo de nuevas entidades químicas adecuadas para uso terapéutico. También incluye el estudio de fármacos existentes, sus propiedades biológicas y sus relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). [1] [2]
La química medicinal es una ciencia altamente interdisciplinaria que combina la química orgánica con la bioquímica , la química computacional , la farmacología , la biología molecular , la estadística y la química física .
Los compuestos utilizados como medicamentos son con mayor frecuencia compuestos orgánicos , que a menudo se dividen en las amplias clases de pequeñas moléculas orgánicas (p. ej., atorvastatina , fluticasona , clopidogrel ) y " biológicos " ( infliximab , eritropoyetina , insulina glargina ), los últimos de los cuales son con mayor frecuencia preparaciones medicinales de proteínas ( anticuerpos naturales y recombinantes , hormonas , etc.). Los medicamentos también pueden ser compuestos inorgánicos y organometálicos , comúnmente denominados metalodrogas (p. ej., agentes basados en platino , litio y galio como cisplatino , carbonato de litio y nitrato de galio , respectivamente). La disciplina de Química Inorgánica Medicinal investiga el papel de los metales en la medicina (metaloterapia), que implica el estudio y tratamiento de enfermedades y condiciones de salud asociadas con metales inorgánicos en sistemas biológicos. Existen varios metaloterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer (p. ej., contienen Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V y Ga), antimicrobianos (p. ej., Ag, Cu y Ru), diabetes (p. ej., V y Cr), antibióticos de amplio espectro (p. ej., Bi), trastorno bipolar (p. ej., Li). [3] [4] Otras áreas de estudio incluyen: metalómica , genómica , proteómica , agentes de diagnóstico (p. ej., MRI: Gd, Mn; rayos X: Ba, I) y radiofármacos (p. ej., 99m Tc para diagnóstico, 186 Re para terapéutica).
En particular, la química medicinal en su práctica más común (centrada en pequeñas moléculas orgánicas) abarca la química orgánica sintética y aspectos de productos naturales y la química computacional en estrecha combinación con la biología química , la enzimología y la biología estructural , que juntas apuntan al descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. En términos prácticos, involucra aspectos químicos de identificación y luego alteración sintética sistemática y exhaustiva de nuevas entidades químicas para hacerlas adecuadas para uso terapéutico. Incluye aspectos sintéticos y computacionales del estudio de medicamentos existentes y agentes en desarrollo en relación con sus bioactividades (actividades y propiedades biológicas), es decir, la comprensión de sus relaciones estructura-actividad (SAR). La química farmacéutica se centra en los aspectos de calidad de los medicamentos y tiene como objetivo asegurar la idoneidad para el propósito de los productos medicinales. [5]
En la interfaz biológica, la química medicinal se combina para formar un conjunto de ciencias altamente interdisciplinarias, estableciendo sus énfasis orgánicos, físicos y computacionales junto a áreas biológicas como la bioquímica , la biología molecular , la farmacognosia y la farmacología , la toxicología y la medicina veterinaria y humana ; estas, con la gestión de proyectos , las estadísticas y las prácticas comerciales farmacéuticas, supervisan sistemáticamente la alteración de los agentes químicos identificados de modo que después de la formulación farmacéutica , sean seguros y eficaces y, por lo tanto, adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades.
El descubrimiento es la identificación de nuevos compuestos químicos activos, a menudo llamados "éxitos", que normalmente se encuentran mediante el ensayo de compuestos para una actividad biológica deseada . [6] Los éxitos iniciales pueden provenir de la reutilización de agentes existentes hacia nuevos procesos patológicos, [7] y de observaciones de los efectos biológicos de productos naturales nuevos o existentes de bacterias, hongos, [8] plantas, [9] etc. Además, los éxitos también se originan rutinariamente a partir de observaciones estructurales de "fragmentos" de moléculas pequeñas unidos a objetivos terapéuticos (enzimas, receptores, etc.), donde los fragmentos sirven como puntos de partida para desarrollar formas químicamente más complejas por síntesis. Finalmente, los éxitos también se originan regularmente a partir de pruebas en masa de compuestos químicos contra objetivos biológicos utilizando ensayos bioquímicos o quimioproteómicos , donde los compuestos pueden ser de nuevas bibliotecas químicas sintéticas conocidas por tener propiedades particulares (actividad inhibidora de la quinasa, diversidad o similitud con fármacos, etc.), o de colecciones o bibliotecas históricas de compuestos químicos creadas a través de la química combinatoria . Si bien existen varios enfoques para la identificación y el desarrollo de éxitos, las técnicas más exitosas se basan en la intuición química y biológica desarrollada en entornos de equipo a través de años de práctica rigurosa destinada exclusivamente a descubrir nuevos agentes terapéuticos.
Se necesitan más análisis y química, primero para identificar los compuestos de "triaje" que no proporcionan series que muestren características químicas y de SAR adecuadas asociadas con un potencial de desarrollo a largo plazo, luego para mejorar las series de éxito restantes en relación con la actividad primaria deseada, así como las actividades secundarias y las propiedades fisicoquímicas de modo que el agente sea útil cuando se administre en pacientes reales. En este sentido, las modificaciones químicas pueden mejorar el reconocimiento y las geometrías de unión ( farmacoforos ) de los compuestos candidatos, y por lo tanto sus afinidades con sus objetivos, así como mejorar las propiedades fisicoquímicas de la molécula que subyacen a los perfiles farmacocinéticos / farmacodinámicos (PK/PD) y toxicológicos necesarios (estabilidad frente a la degradación metabólica, falta de toxicidades geno-, hepáticas y cardíacas, etc.) de modo que el compuesto químico o biológico sea adecuado para su introducción en estudios con animales y humanos. [ cita requerida ]
Las etapas finales de la química sintética implican la producción de un compuesto líder en cantidad y calidad adecuadas para permitir la realización de pruebas a gran escala en animales y, posteriormente, ensayos clínicos en humanos . Esto implica la optimización de la ruta sintética para la producción industrial a gran escala y el descubrimiento de la formulación de fármaco más adecuada . La primera de estas etapas sigue siendo competencia de la química medicinal, mientras que la segunda implica la especialización de la ciencia de la formulación (con sus componentes de química física y de polímeros y ciencia de los materiales). La especialización de la química sintética en la química medicinal, cuyo objetivo es la adaptación y optimización de la ruta sintética para síntesis a escala industrial de cientos de kilogramos o más, se denomina síntesis de proceso e implica un conocimiento profundo de las prácticas sintéticas aceptables en el contexto de reacciones a gran escala (termodinámica de las reacciones, economía, seguridad, etc.). En esta etapa es fundamental la transición a requisitos GMP más estrictos para el abastecimiento, la manipulación y la química de los materiales. [ cita requerida ]
La metodología sintética empleada en la química médica está sujeta a limitaciones que no se aplican a la síntesis orgánica tradicional . Debido a la posibilidad de escalar la preparación, la seguridad es de suma importancia. La posible toxicidad de los reactivos afecta la metodología. [5] [10]
Las estructuras de los fármacos se evalúan de muchas maneras, en parte como un medio para predecir la eficacia, la estabilidad y la accesibilidad. La regla de cinco de Lipinski se centra en el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, el número de enlaces rotables, el área superficial y la lipofilia. Otros parámetros con los que los químicos farmacéuticos evalúan o clasifican sus compuestos son: complejidad sintética, quiralidad, planitud y recuento de anillos aromáticos.
El análisis estructural de los compuestos principales se realiza a menudo mediante métodos computacionales antes de la síntesis real del ligando o los ligandos. Esto se hace por diversas razones, entre las que se incluyen, entre otras, consideraciones de tiempo y financieras (gastos, etc.). Una vez que el ligando de interés se ha sintetizado en el laboratorio, el análisis se realiza mediante métodos tradicionales (TLC, RMN, GC/MS y otros). [5]
La química medicinal es por naturaleza una ciencia interdisciplinaria, y los profesionales tienen una sólida formación en química orgánica, que eventualmente debe ir acompañada de una amplia comprensión de los conceptos biológicos relacionados con los objetivos de los fármacos celulares. Los científicos que trabajan en química medicinal son principalmente científicos industriales (pero véase más adelante), que trabajan como parte de un equipo interdisciplinario que utiliza sus habilidades químicas, especialmente, sus habilidades sintéticas, para utilizar principios químicos para diseñar agentes terapéuticos efectivos. La duración de la formación es intensa, y a menudo se exige a los profesionales obtener una licenciatura de 4 años seguida de un doctorado de 4 a 6 años en química orgánica. La mayoría de los regímenes de formación también incluyen un período de beca posdoctoral de 2 o más años después de recibir un doctorado en química, lo que hace que la duración total de la formación oscile entre 10 y 12 años de educación universitaria. Sin embargo, también existen oportunidades de empleo a nivel de maestría en la industria farmacéutica, y en ese nivel y en el de doctorado hay más oportunidades de empleo en el mundo académico y el gobierno.
Los programas de posgrado en química medicinal se pueden encontrar en los departamentos de química medicinal tradicional o de ciencias farmacéuticas, ambos tradicionalmente asociados con las escuelas de farmacia, y en algunos departamentos de química. Sin embargo, la mayoría de los químicos medicinales en activo tienen títulos de posgrado (maestría, pero especialmente doctorado) en química orgánica, en lugar de química medicinal, [11] y la preponderancia de los puestos se encuentran en investigación, donde la red es necesariamente más amplia y se produce la actividad sintética más amplia.
En la investigación de terapias de moléculas pequeñas, se hace hincapié en la formación que permita una amplia experiencia sintética y un "ritmo" de operaciones de laboratorio (por ejemplo, para personas con síntesis de productos naturales y orgánicos sintéticos puros en puestos de doctorado y posdoctorado, ibíd.). En las áreas de especialidad de la química médica asociadas con el diseño y la síntesis de bibliotecas químicas o la ejecución de la química de procesos orientada a síntesis comerciales viables (áreas generalmente con menos oportunidades), las trayectorias de formación suelen ser mucho más variadas (por ejemplo, incluida la formación centrada en la química orgánica física, síntesis relacionadas con bibliotecas, etc.).
Por ello, la mayoría de los trabajadores que se inician en la química médica, especialmente en los EE. UU., no tienen una formación formal en química médica, pero reciben los conocimientos necesarios en química médica y farmacología después de su empleo, al comenzar a trabajar en una empresa farmacéutica, donde la empresa proporciona su comprensión particular o modelo de formación en "química médica" mediante la participación activa en la síntesis práctica de proyectos terapéuticos. (Lo mismo es cierto en cierta medida en el caso de las especialidades de química médica computacional, pero no en el mismo grado que en las áreas sintéticas).
