La reacción de demanda inversa de electrones de Diels-Alder , o DA INV o IEDDA [1], es una reacción química orgánica en la que se forman dos nuevos enlaces químicos y un anillo de seis miembros. Está relacionada con la reacción de Diels-Alder , pero a diferencia de esta última (o DA), la DA INV es una cicloadición entre un dienófilo rico en electrones y un dieno pobre en electrones . [2] Durante una reacción DA INV , se rompen tres enlaces pi y se forman dos enlaces sigma y un nuevo enlace pi . A la derecha se muestra una reacción DA INV prototípica.
Las reacciones de DA INV a menudo involucran heteroátomos y pueden usarse para formar compuestos heterocíclicos . Esto hace que la reacción de DA INV sea particularmente útil en síntesis de productos naturales, donde los compuestos objetivo a menudo contienen heterociclos. Recientemente, la reacción de DA INV se ha utilizado para sintetizar un sistema de transporte de fármacos dirigido al cáncer de próstata . [3]
La reacción de Diels-Alder fue descrita por primera vez en 1928 por Otto Diels y Kurt Alder ; recibieron el Premio Nobel de Química por su trabajo en 1950. Desde entonces, el uso de la reacción de Diels-Alder se ha generalizado. Por el contrario, DA INV no tiene una fecha clara de inicio y carece de la prominencia comparativa de la reacción de Diels-Alder estándar. DA INV no tiene una fecha clara de descubrimiento, debido a la dificultad que tenían los químicos para diferenciar las reacciones de Diels-Alder de demanda de electrones normales de las inversas antes del advenimiento de los métodos computacionales modernos. [4] Gran parte del trabajo en esta área se atribuye a Dale Boger , aunque otros autores han publicado numerosos artículos sobre el tema. [2] [5]
El mecanismo de la reacción DA INV es controvertido. Si bien se acepta como una cicloadición [4+2] formal , no se entiende bien si la reacción es verdaderamente concertada o no . La opinión aceptada es que la mayoría de las reacciones DA INV ocurren a través de un mecanismo asincrónico. La reacción procede a través de un solo estado de transición, pero no todos los enlaces se forman o se rompen al mismo tiempo, como sería el caso en un mecanismo concertado . [2]
El mecanismo formal DA INV para la reacción de la acroleína y el metil vinil éter se muestra en la figura de la derecha. Aunque no es del todo preciso, proporciona un modelo útil para la reacción. Durante el curso de la reacción, se rompen tres enlaces pi (marcados en rojo) y se forman tres nuevos enlaces (marcados en azul): dos enlaces sigma y un nuevo enlace pi . [6]
Al igual que la DA estándar, las reacciones de DA INV se desarrollan a través de un estado de transición de un solo bote , a pesar de no estar concertadas. El estado de transición de un solo bote es una simplificación, pero los cálculos de DFT sugieren
que la diferencia de tiempo en la escisión y formación de enlaces es mínima, y que a pesar de la asincronicidad potencial, la reacción es concertada, con enlaces relevantes siendo parcialmente rotos o parcialmente formados en algún punto durante la reacción. [7] La casi sincronicidad de la DA INV significa que puede ser tratada de manera similar a la reacción estándar de Diels-Alder. [2]
La reacción puede modelarse utilizando un estado de transición cerrado, tipo barco, en el que todos los enlaces están en proceso de formación o ruptura en algún punto dado, y por lo tanto deben obedecer las reglas de selección general de Woodward-Hoffman . Esto significa que para un sistema de tres componentes y seis electrones, todos los componentes deben interactuar de manera suprafacial (o uno suprafacial y dos antarfacial ). Con todos los componentes siendo suprafaciales, el estado de transición permitido es tipo barco; un estado de transición tipo silla daría como resultado tres componentes antarafaciales de dos electrones. El caso tipo silla está térmicamente prohibido por las reglas de Woodward-Hoffman. [6]
En la reacción estándar de Diels-Alder, hay dos componentes: el dieno , que es rico en electrones, y el dienófilo , que es pobre en electrones. La riqueza relativa de electrones y la deficiencia de electrones de los reactivos se pueden describir mejor visualmente, en un diagrama de orbitales moleculares . En la reacción estándar de Diels-Alder, el dieno rico en electrones tiene orbitales moleculares que son más altos en energía que los orbitales del dienófilo pobre en electrones . Esta diferencia en las energías orbitales relativas significa que, de los orbitales moleculares de frontera, el HOMO del dieno (HOMO diene ) y el LUMO del dienófilo (LUMO dienophil ) son más similares en energía que el HOMO dienophil y el LUMO diene . [2] [8] La interacción orbital más fuerte es entre los orbitales moleculares de frontera más similares: HOMO diene y LUMO dienophil .
Las reacciones de dimerización no se aceleran de forma normal ni inversa y suelen tener un bajo rendimiento. En este caso, dos monómeros reaccionan de forma DA. Como las energías orbitales son idénticas, no hay preferencia por la interacción del HOMO o el LUMO del dieno o del dienófilo. El bajo rendimiento de las reacciones de dimerización se explica por la teoría de perturbación de segundo orden . El LUMO y el HOMO de cada especie están más separados en energía en una dimerización que en una reacción de Diels-Alder acelerada de forma normal o inversa. Esto significa que los orbitales interactúan menos y hay un impulso termodinámico menor para la dimerización. [2]
En las reacciones de dimerización, el dieno y el dienófilo eran igualmente ricos en electrones (o igualmente pobres en electrones). Si el dieno se vuelve menos rico en electrones, o el dienófilo más, la posible reacción de cicloadición [4+2] será entonces una reacción DA INV . En la reacción DA INV , el dieno LUMO y el dienófilo HOMO están más cerca en energía que el dieno HOMO y el dienófilo LUMO . Por lo tanto, el dieno LUMO y el dienófilo HOMO son los orbitales fronterizos que interactúan más fuertemente y dan como resultado la formación de enlaces energéticamente más favorable. [2] [7] [9]
En muchos casos, la regioquímica de las reacciones DA INV se puede predecir de forma fiable. Esto se puede hacer de dos formas: mediante control electrostático (de carga) o control orbital. [2] [7] [9] Para predecir la regioquímica mediante el control de carga, se deben considerar las formas de resonancia de los reactivos. Estas formas de resonancia se pueden utilizar para asignar cargas parciales a cada uno de los átomos. Los átomos parcialmente negativos del dieno se unirán a átomos parcialmente positivos del dienófilo, y viceversa.
Para predecir la regioquímica de la reacción mediante el control orbital es necesario calcular los coeficientes orbitales relativos de cada átomo de los reactivos. [7] El HOMO del dienófilo reacciona con el LUMO del dieno. El tamaño orbital relativo de cada átomo se representa mediante coeficientes orbitales en la teoría de orbitales moleculares de frontera (FMO). Los orbitales se alinearán para maximizar las interacciones de enlace y minimizar las interacciones antienlace.
El principio de Alder-Stein establece que la estereoquímica de los reactivos se mantiene en la estereoquímica de los productos durante una reacción de Diels-Alder. Esto significa que los grupos que eran cis entre sí en los materiales de partida serán sin entre sí en el producto, y los grupos que eran trans entre sí en el material de partida serán anti en el producto.
El principio de Alder-Stein no tiene relación con la orientación relativa de los grupos en los dos materiales de partida. No se puede predecir, a través de este principio, si un sustituyente en el dieno será sin o anti con respecto a un sustituyente en el dienófilo. El principio de Alder-Stein solo es consistente en los mismos materiales de partida. La relación solo es válida para los grupos en el dieno solo, o los grupos en el dienófilo solo. La orientación relativa de los grupos entre los dos reactivos se puede predecir mediante la regla de selección endo .
De manera similar a la reacción estándar de Diels-Alder, la DA INV también obedece a una regla general de selección endo. En la reacción estándar de Diels-Alder, se sabe que los grupos atractores de electrones en el dienófilo se aproximarán al endo, con respecto al dieno. La causa exacta de esta selectividad aún se debate, pero la opinión más aceptada es que el enfoque endo maximiza la superposición de orbitales secundarios. [10] La DA INV favorece una orientación endo de los sustituyentes donantes de electrones en el dienófilo. Dado que todas las reacciones de Diels-Alder proceden a través de un estado de transición de bote , hay un "interior" y un "exterior" del estado de transición (dentro y fuera del "bote"). Los sustituyentes en el dienófilo se consideran "endo" si están "dentro" del bote, y "exo" si están en el exterior.
La vía exo se vería favorecida por la estérica, por lo que se necesita una explicación diferente para justificar el predominio general de los productos endo. La teoría de orbitales moleculares de frontera se puede utilizar para explicar este resultado. Cuando los sustituyentes del dienófilo son exo, no hay interacción entre esos sustituyentes y el dieno. Sin embargo, cuando los sustituyentes del dienófilo son endo, hay una superposición orbital considerable con el dieno. En el caso de DA INV, la superposición de los orbitales de los sustituyentes que atraen electrones con los orbitales del dieno crea una interacción de enlace favorable, estabilizando el estado de transición en relación con el estado de transición exo. [7] La reacción con la energía de activación más baja procederá a una mayor velocidad. [7]
Los dienos utilizados en la reacción de demanda inversa de electrones de Diels-Alder son especies relativamente deficientes en electrones, en comparación con la reacción de demanda inversa de electrones de Diels-Alder estándar, donde el dieno es rico en electrones. Estas especies pobres en electrones tienen energías orbitales moleculares más bajas que sus contrapartes estándar de demanda inversa de electrones. Esta energía reducida resulta de la inclusión de: A) un grupo atractor de electrones, o B) heteroátomos electronegativos. Los compuestos aromáticos también pueden reaccionar en reacciones de demanda inversa de electrones de Diels-Alder , como las triazinas y las tetrazinas . Otras clases comunes de dienos son los oxo- y aza -butadienos. [9] [11]
La cualidad clave de un buen dieno DA INV es un HOMO y LUMO significativamente reducidos, en comparación con los dienos DA estándar. A continuación se muestra una tabla que muestra algunos dienos DA INV de uso común , sus energías HOMO y LUMO, y algunos dienos DA estándar, junto con sus respectivas energías MO. [2] [12] [13] [14]
Los dienófilos utilizados en las reacciones de Diels-Alder con demanda inversa de electrones son, a diferencia de la DA estándar, muy ricos en electrones y contienen uno o más grupos donadores de electrones . Esto da como resultado energías orbitales más altas y, por lo tanto, una mayor superposición orbital con el LUMO del dieno. Las clases comunes de dienófilos para la reacción DA INV incluyen éteres de vinilo y acetales de vinilo, imina, enaminas, alquinos y olefinas altamente deformadas. [11] [14]
La consideración más importante en la elección de un dienófilo son sus energías orbitales relativas. Tanto el HOMO como el LUMO afectan la velocidad y la selectividad de la reacción. A continuación se puede ver una tabla de dienófilos DA INV comunes , dienófilos DA estándar y sus respectivas energías de OM. [2] [7] [12]
Una segunda tabla muestra cómo la riqueza de electrones en los dienófilos afecta la velocidad de reacción con un dieno muy pobre en electrones, concretamente el hexaclorociclopentadieno . Cuanto más rico en electrones sea el dienófilo, mayor será la velocidad de la reacción. Esto es muy claro cuando se comparan las velocidades relativas de reacción del estireno y el p-nitrostireno menos rico en electrones; el estireno más rico en electrones reacciona aproximadamente un 40% más rápido que el p-nitrostireno. [5]
Las reacciones DA INV proporcionan una vía hacia una rica biblioteca de objetivos sintéticos, [7] [11] y se han utilizado para formar muchos sistemas altamente funcionalizados, incluidos azúcares protegidos selectivamente, una contribución importante al campo de la química del azúcar. [15] Además, las reacciones DA INV pueden producir una variedad de productos diferentes a partir de un único material de partida, como la tetrazina. [2] [13]
Las reacciones de DA INV se han utilizado para la síntesis de varios productos naturales, incluido el (-)-CC-1065, un compuesto original de la serie Duocarmycin , que se utilizó como tratamiento contra el cáncer. Varios fármacos candidatos de esta serie han avanzado hasta la fase de ensayos clínicos. La reacción de DA INV se utilizó para sintetizar las secciones PDE-I y PDE-II del (-)-CC-1065. La primera reacción de la secuencia es una reacción de DA INV entre la tetrazina y el acetal de vinilo, seguida de una reacción retro-Diels-Alder para producir un producto de 1,2- diazina . Después de varios pasos más, se produce una reacción intramolecular de DA INV , seguida de nuevo de una reacción retro-Diels-Alder in situ, para producir un producto de indolina . Esta indolina se convierte en PDE-I o PDE-II en unos pocos pasos sintéticos.
La reacción DA INV entre el 2,3,4,5-tetraclorotiofeno-1,1-dióxido (dieno) y el derivado 4,7-dihidroisoindol (dienófilo) proporcionó un nuevo precursor para las tetranaftoporfirinas (TNP) que tienen anillos aromáticos perclorados. Este precursor se puede transformar en las porfirinas correspondientes mediante condensación catalizada por ácido de Lewis con aldehídos aromáticos y oxidación posterior por DDQ . La policloración del sistema TNP tiene un profundo efecto favorable en su solubilidad. La fuerte agregación y la escasa solubilidad de las tetranaftoporfirinas progenitoras degradan gravemente la utilidad de esta familia de porfirinas potencialmente muy valiosa. Por lo tanto, el efecto observado de la policloración es muy bienvenido. Además del efecto sobre la solubilidad, la policloración también resultó mejorar sustancialmente la estabilidad de estos compuestos frente a la fotooxidación , que se sabe que es otro inconveniente grave de las tetranaftoporfirinas. [16]
