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Receptor sigma-1

El receptor sigma-1 ( σ 1 R ), uno de los dos subtipos de receptor sigma , es una proteína chaperona en el retículo endoplasmático (RE) que modula la señalización de calcio a través del receptor IP3 . [5] En los humanos, el receptor σ 1 está codificado por el gen SIGMAR1 . [6] [7]

El receptor σ 1 es una proteína transmembrana expresada en muchos tipos de tejidos diferentes. Se concentra particularmente en ciertas regiones del sistema nervioso central. [8] Se ha implicado en varios fenómenos, incluida la función cardiovascular, la esquizofrenia , la depresión clínica , los efectos del abuso de cocaína , el trastorno bipolar y el cáncer. [9] [10] Se sabe mucho sobre la afinidad de unión de cientos de compuestos sintéticos al receptor σ 1 .

Aún no se ha identificado de manera concluyente un ligando endógeno para el receptor σ 1 , pero se ha descubierto que las aminas traza triptaminérgicas y los esteroides neuroactivos activan el receptor. [11] Especialmente la progesterona , pero también la testosterona , el sulfato de pregnenolona , ​​la N,N-dimetiltriptamina (DMT) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) se unen al receptor σ 1. [12]

Características

El receptor σ 1 se define por su perfil farmacológico único. En 1976, Martin informó que los efectos de la N-alilnormetazocina (SKF-10,047) no podían deberse a la actividad en los receptores μ y κ (nombrados a partir de la primera letra de sus ligandos selectivos morfina y ketazocina , respectivamente) y se propuso un nuevo tipo de receptor opioide ; σ (de la primera letra de SKF-10,047). [13] Sin embargo, la clasificación de opioide finalmente se abandonó debido a que no poseía la estructura canónica del receptor acoplado a proteína G opioide y luego se denominó al receptor simplemente como el receptor σ 1 . Se encontró que tiene afinidad por los estereoisómeros (+)- de varios benzomorfanos ( por ejemplo , (+)- pentazocina y (+)- ciclazocina ), así como por varios productos químicos psicoactivos estructural y farmacológicamente distintos, como el haloperidol (que bloquea permanentemente este receptor [14] ) y la cocaína , y esteroides neuroactivos como la progesterona . [15] Los estudios farmacológicos con agonistas σ 1 a menudo siguen una curva dosis-respuesta en forma de campana. [16] Por lo tanto, se debe tener cuidado al diseñar experimentos y elegir dosis de ligandos.

Estructura

El receptor σ 1 de los mamíferos es una proteína de membrana integral con 223 aminoácidos . [17] No muestra homología con otras proteínas de mamíferos, pero sorprendentemente comparte un 30% de identidad de secuencia y un 69% de similitud con el producto del gen ERG2 de la levadura, que es una esterol isomerasa C8-C7 en la vía biosintética del ergosterol . El análisis de hidropatía del receptor σ 1 indica tres regiones hidrofóbicas. [18] En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor σ 1. [19]

Funciones

Se han atribuido diversas funciones fisiológicas específicas al receptor σ 1. Entre ellas, las principales son la modulación de la liberación de Ca 2+ , la modulación de la contractilidad de los miocitos cardíacos y la inhibición de los canales de K + dependientes del voltaje . [20] Las razones de estos efectos no se entienden bien, aunque los receptores σ 1 se han vinculado circunstancialmente a una amplia variedad de vías de transducción de señales. Se han sugerido vínculos entre los receptores σ 1 y las proteínas G, como los antagonistas del receptor σ 1 que muestran una unión de alta afinidad sensible a GTP; [21] sin embargo, también hay alguna evidencia en contra de una hipótesis acoplada a la proteína G. [22] Se ha demostrado que el receptor σ 1 aparece en un complejo con canales de K + dependientes del voltaje (K v 1,4 y K v 1,5), lo que lleva a la idea de que los receptores σ 1 son subunidades auxiliares. [23] Los receptores σ 1 aparentemente se co-localizan con los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico [24] donde pueden estar involucrados en la prevención del estrés del retículo endoplásmico en enfermedades neurodegenerativas. [25] Además, se ha demostrado que los receptores σ 1 aparecen en dominios enriquecidos con galactoceramida en el retículo endoplásmico de oligodendrocitos maduros . [26] El amplio alcance y efecto de la unión del ligando en los receptores σ 1 ha llevado a algunos a creer que los receptores σ 1 son amplificadores de transducción de señales intracelulares. [15]

Recientemente, se ha implicado a σ 1 R en la formación [27] y la maduración de los autofagosomas . [28] La autofagia es un amplio proceso homeostático, metabólico, de control de calidad citoplasmático y metabólico que afecta a muchas funciones de la célula. [29] La proteína nsp6 del SARS-CoV-2 [30] [27] tiene como objetivo a σ 1 R para inhibir la formación de autofagosomas [27] como un proceso que compite con el coronavirus por las endomembranas celulares que el virus necesita para su propia replicación. Esto, junto con los efectos beneficiosos observados del agonista del receptor sigma-1 y el ISRS fluvoxamina en pacientes con infección por SARS-COV-2 [31], ha llevado a la hipótesis de que el receptor sigma-1 podría ser un objetivo para el tratamiento del SARS-COV-2. [32]

El receptor sigma-1 y su papel en enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer , han suscitado un gran interés . Durante el envejecimiento saludable, la densidad de los receptores sigma-1 ha aumentado. Sin embargo, en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , parece haber una reducción en la expresión del receptor sigma-1. Se ha sugerido que la selección del receptor sigma-1 junto con otros receptores podría aumentar la supervivencia y la función de las neuronas en enfermedades neurodegenerativas. [16] También se ha sugerido que la activación de la autofagia es un mecanismo dependiente de la activación del receptor sigma-1. [33]

Ratones knock out

En 2003 se crearon ratones knock out para el receptor σ 1 para estudiar los efectos de la DMT endógena . Curiosamente, los ratones no demostraron ningún fenotipo manifiesto. [34] Sin embargo, como se esperaba, carecían de respuesta locomotora al ligando σ (+)-SKF-10,047 y mostraron una respuesta reducida al dolor inducido por formalina. La especulación se ha centrado en la capacidad de otros receptores de la familia σ ( p. ej. , σ 2 , con propiedades de unión similares) para compensar la falta del receptor σ 1. [34]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SIGMAR1 se han asociado con la atrofia muscular espinal distal tipo 2. [ 35]

Ligandos

Los siguientes ligandos tienen alta afinidad por el receptor σ 1 y poseen alta selectividad de unión sobre el subtipo σ 2 : [36]

Agonistas:

Antagonistas:

Moduladores alostéricos positivos (PAM):

Sin categorizar:

Existen agentes que tienen una alta afinidad por σ 1 pero carecen de selectividad de subtipo o tienen una alta afinidad en otros sitios de unión, por lo que son más o menos sucios /multifuncionales, como el haloperidol . Además, existe una amplia gama de agentes con una participación al menos moderada de σ 1 en su perfil de unión. [47] [48] [49]

Véase también

Referencias

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