El poliomavirus de células de Merkel ( MCV o MCPyV ) se describió por primera vez en enero de 2008 en Pittsburgh, Pensilvania . [1] Fue el primer ejemplo de un patógeno viral humano descubierto utilizando secuenciación de próxima generación metagenómica imparcial con una técnica llamada sustracción digital del transcriptoma . [2] El MCV es uno de los siete oncovirus humanos conocidos actualmente . Se sospecha que causa la mayoría de los casos de carcinoma de células de Merkel , una forma rara pero agresiva de cáncer de piel . [3] Se ha descubierto que aproximadamente el 80% de los tumores de carcinoma de células de Merkel (MCC) están infectados con MCV. El MCV parece ser una infección común, si no universal, de niños mayores y adultos. [4] [5] Se encuentra en las secreciones respiratorias, lo que sugiere que podría transmitirse por vía respiratoria. Sin embargo, también se ha encontrado en otros lugares, como en la piel sana desprendida y los tejidos del tracto gastrointestinal, por lo que su modo preciso de transmisión sigue siendo desconocido. [6] [7] Además, estudios recientes sugieren que este virus puede infectar de forma latente el suero humano [8] y las células mononucleares de sangre periférica . [9]
Sin embargo, la mayoría de los virus MCV encontrados en tumores MCC tienen al menos dos mutaciones que hacen que el virus no sea transmisible: 1) El virus está integrado en el genoma del huésped y 2) El antígeno T viral tiene mutaciones de truncamiento que dejan al antígeno T incapaz de iniciar la replicación del ADN necesaria para propagar el virus. [10]
La evidencia de que el MCV es la causa de la mayoría de los tumores de CCM proviene de estudios en los que se inhiben las oncoproteínas del antígeno T del virus. La inactivación de estas proteínas virales hace que las células de los tumores de CCM positivos para el MCV mueran, mientras que no hay efecto en las células de los tumores que no están infectados con el virus. [11] Esto indica que el MCV es necesario para mantener las células tumorales positivas al virus. Además, el patrón clonal de inserciones del MCV en los genomas de las células de CCM indica que el virus estaba presente en la célula de Merkel antes de que sufriera una transformación cancerosa. El IARC ha clasificado recientemente al MCV como un carcinógeno de clase 2A. [12]
Los poliomavirus son virus de ADN bicatenario, pequeños (~5400 pares de bases), sin envoltura . El MCV es el quinto poliomavirus descubierto que infecta a humanos. Pertenece al grupo de poliomavirus murinos, uno de los tres clados principales de poliomavirus. [1] (El grupo recibe su nombre del poliomavirus murino , el primer virus del grupo que se descubrió, y no implica que el MCV se transmita a los humanos a través de roedores). Aunque se ha confundido con el controvertido virus SV40 en algunas publicaciones de blogs, es un virus distinto. [ cita requerida ]
El MCV está genéticamente más estrechamente relacionado con el poliomavirus linfotrópico del mono verde africano [1] (antes conocido como papovavirus linfotrópico del mono verde africano), [14] lo que es consistente con la coevolución del MCV con los primates humanos.
La secuencia prototipo de MCV tiene un genoma de ADN bicatenario (dsDNA) de 5387 pares de bases y codifica genes característicos del poliomavirus de cadenas opuestas, incluyendo un antígeno T grande , un antígeno T pequeño (LT y sT, respectivamente, de la cadena temprana) y proteínas de la cápside viral VP1 y genes VP2/3 (de la cadena tardía) [15] Nuestros Virus - MCV. El antígeno T de MCV tiene características similares a los antígenos T de otros poliomavirus, que son oncoproteínas conocidas , y se expresa en tumores humanos. [1] [10] El antígeno T es un gen empalmado que forma múltiples proteínas diferentes dependiendo del patrón de empalme. Probablemente se necesitan tanto las oncoproteínas T grandes como las T pequeñas para transformar células sanas en células cancerosas, y actúan dirigiéndose a proteínas supresoras de tumores , como la proteína del retinoblastoma . El antígeno LT posee un motivo de helicasa necesario para la replicación del virus que se elimina en los tumores MCC. A diferencia de otros poliomavirus, el antígeno sT del MCV transforma las células in vitro [16] activando la traducción dependiente de la tapa .
El MCV también expresa un microARN (miARN) conocido como MCV-miR-M1 de su cadena tardía que tiene una complementariedad perfecta con LT y se ha demostrado que regula negativamente la expresión de LT. [17] Además de su función en la regulación de la expresión de LT del MCV y la replicación del ADN, se ha demostrado que el MCV-miR-M1 se dirige directamente y regula negativamente la expresión de la transcripción relacionada con el sistema inmunitario de la célula huésped SP100 [18] y su función en el establecimiento de una infección persistente a largo plazo se ha demostrado in vitro. [19]
El carcinoma de células de Merkel es un tipo de cáncer de piel muy agresivo que Cyril Toker describió por primera vez en 1972 como "tumor trabecular de la piel". [20] Según su origen, el tipo de célula cancerosa se denomina tumor neuroectodérmico . Aunque es poco frecuente en comparación con otros cánceres de piel, la incidencia del carcinoma de células de Merkel en los Estados Unidos se triplicó entre 1986 y 2001, hasta alcanzar unos 1400 casos al año. [21]
El carcinoma de células de Merkel se observa principalmente en personas mayores. [21] Se sabe que ocurre con mayor frecuencia en personas con inmunodeficiencia , incluidos los receptores de trasplantes y las personas con SIDA , [22] [23] y esta asociación sugiere la posibilidad de que un virus u otro agente infeccioso pueda estar involucrado en causar el cáncer. El sarcoma de Kaposi y el linfoma de Burkitt son ejemplos de tumores que se sabe que tienen una etiología viral que ocurren con mayor frecuencia en personas inmunodeprimidas. Otros factores asociados con el desarrollo de este cáncer incluyen la exposición a la luz ultravioleta . [21]
En los primeros ocho casos de carcinoma de células de Merkel, se detectó infección por MCV. [1] En estos casos, el virus se ha integrado en el genoma de la célula cancerosa y ya no puede replicarse libremente. Estudios recientes de otros laboratorios han reproducido estos hallazgos: en un estudio, 30 de 39 (77%) de los tumores de células de Merkel dieron positivo al MCV; [24] en otro estudio, 45 de 53 (85%) tumores de células de Merkel dieron positivo.
La secuenciación del virus de los cánceres de células de Merkel revela que generalmente tiene mutaciones específicas del tumor que truncan el antígeno T del MCV. Estas mutaciones (que no se encuentran en el virus nativo obtenido de sitios no tumorales) eliminan la helicasa del antígeno T, impidiendo que el virus integrado se replique independientemente de la célula cancerosa huésped. [10] Por lo tanto, el tumor es un "huésped sin salida" para el MCV. [25] Normalmente, el virus existe como episoma circular (o plásmido) dentro de la célula y su ADN se empaqueta en cápsides virales y se transmite a otras células. En los tumores, el ADN viral se ha roto y se ha integrado en el ADN humano dentro del tumor, de modo que el virus ya no es transmisible. El virus integrado no puede ser extirpado de la célula huésped y debe replicarse a medida que la célula huésped se replica. El examen de los tumores infectados revela que la mayoría tienen un patrón monoclonal claro , lo que indica que el virus se integró en una sola célula antes de comenzar su expansión cancerosa. [1] Por esta razón, hay evidencia muy sólida de que el MCV causa algunos, pero no todos, los carcinomas de células de Merkel. El MCV también se puede encontrar en tejidos sanos de personas sin carcinoma de células de Merkel. Se diseñó un genoma completo del MCV (MCV-HF) a partir de múltiples genomas de MCV de tipo tumoral y se examinó con capacidad de replicación exitosa in vitro. [26] Se encontraron secuencias idénticas en pieles humanas normales. [27] Si bien se desconoce la prevalencia precisa de la infección en humanos, es probable que la mayoría de las infecciones no causen cáncer. [28]
Las personas que tienen carcinoma de células de Merkel con este virus no son infecciosas para los demás y no se justifican restricciones infecciosas. Las razones de esto son: 1) el virus en los tumores ya está mutado y ya no puede transmitirse desde los tumores, y 2) la mayoría de las personas ya están expuestas de forma natural a este virus cuando son niños y adultos jóvenes por otros portadores asintomáticos. [ cita requerida ]
Según los datos actuales, las recomendaciones para la prevención del carcinoma de células de Merkel son similares a las de otros tipos de cáncer de piel, como evitar las quemaduras solares y la exposición innecesaria al sol, junto con el uso de cremas solares. Esto puede prevenir las mutaciones del virus que aumentan el riesgo de padecer carcinoma de células de Merkel entre las personas ya infectadas con MCV. Las personas inmunodeprimidas (por ejemplo, pacientes con SIDA o trasplante de órganos) tienen un mayor riesgo de padecer este cáncer y pueden beneficiarse de exámenes periódicos de la piel. La aparición de un bulto indoloro que se expande rápidamente, especialmente entre personas mayores de 50 años o personas inmunodeprimidas, justifica un examen por parte de un médico. La biopsia de un tumor de células de Merkel debería proporcionar un diagnóstico rápido y, cuando se detecta a tiempo, tiene un buen pronóstico mediante el tratamiento estándar. En este momento, no existen vacunas ni medicamentos que puedan prevenir la infección por MCV o la aparición del carcinoma de células de Merkel. [ cita requerida ]
La detección del virus todavía se encuentra en una fase de investigación y, por lo general, no está disponible como prueba clínica. La detección del ADN viral se realiza mediante PCR o Southern blot . Es necesario tener cuidado al interpretar los resultados de la PCR, ya que es propensa a la contaminación por falsos positivos y una fracción sustancial de las muestras de piel sana pueden albergar una infección de bajo nivel. [27] La secuenciación del genoma viral puede determinar si hay o no mutaciones específicas del tumor. [ cita requerida ]
Se han desarrollado anticuerpos para detectar el antígeno T en los tejidos tumorales [29] y parecen ser específicos para las células tumorales infectadas por MCV. [30] [31] También se han desarrollado análisis de sangre [4] [5] que muestran que la mayoría de los adultos han estado expuestos previamente al MCV y pueden seguir portándolo como una infección asintomática.
Las pautas de tratamiento no difieren para el carcinoma de células de Merkel infectado con MCV o sin MCV. Un estudio reciente a nivel nacional de Finlandia sugiere que los tumores MCV-positivos tienen un mejor pronóstico que los tumores no infectados [32] (aunque esto no se ha encontrado en otros estudios [25] ). Si esto se confirma, la detección rutinaria del virus puede proporcionar un beneficio futuro para la orientación médica. No se sabe que el virus en sí sea susceptible a los medicamentos antivirales actuales.
Estudios recientes revelan que la oncoproteína survivina es activada por la proteína T grande del MCV que actúa sobre la proteína celular del retinoblastoma [33] y que los inhibidores de la survivina pueden retrasar la progresión tumoral en modelos animales. Actualmente se están organizando ensayos clínicos para determinar si esto tiene algún beneficio en humanos. La importancia de este hallazgo es que se descubrió un prometedor objetivo farmacológico racional dentro de los cuatro años posteriores al descubrimiento inicial del virus y que otros nuevos tratamientos podrían desarrollarse rápidamente ahora que se conoce la causa del cáncer. El MCV es un objetivo para las respuestas inmunitarias mediadas por células, por lo que se están centrando importantes esfuerzos de investigación en terapias inmunológicas que puedan beneficiar a los pacientes con CCM. [ cita requerida ]
Yuan Chang y Patrick S. Moore descubrieron el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi mediante un método de sustracción física en 1994. [34] Huichen Feng desarrolló un método de sustracción virtual en el laboratorio como una novedosa técnica de secuenciación de alto rendimiento de sustracción digital del transcriptoma (DTS)New Pathogen Discovery [2] para buscar la presencia de un virus en tumores de células de Merkel . [1] En este método, todos los ARNm de un tumor se convierten en ADNc y se secuencian a una profundidad que probablemente permita secuenciar un ADNc viral si está presente. Luego, las secuencias se comparan con el genoma humano y se "sustraen" todas las secuencias humanas para dejar un grupo de secuencias que, muy probablemente, no sean humanas. Cuando se realizó esto en cuatro casos de carcinoma de células de Merkel, se encontró un ADNc que era similar a las secuencias de poliomavirus conocidos, pero lo suficientemente claramente distinto como para poder demostrar que era un nuevo virus. [1] Para el estudio se analizaron las secuencias genéticas de casi 400.000 ARNm. Una vez encontrado el virus, Feng y sus colaboradores determinaron rápidamente que los carcinomas de células de Merkel infectados tienen el virus en un patrón monoclonal integrado y que el 80% de los tejidos extraídos de pacientes con CCM dieron positivo para el virus. Esto se confirmó rápidamente mediante estudios de pacientes con CCM de todo el mundo, incluida la evidencia de la integración monoclonal del virus en estos tumores. [24] [25] [35] [36]
Aunque los autores originales señalaron de manera conservadora que es "demasiado pronto para decir" si el MCV es una causa del carcinoma de células de Merkel, la opinión científica general ahora sugiere que el virus causa la mayoría de los tumores de células de Merkel, pero no todos. El virus se integra monoclonalmente en el tumor cuando está presente, lo que indica que la célula prototumoral se infectó con el virus antes de su expansión cancerosa. Las mutaciones en el antígeno T hacen que el virus no sea infeccioso y, por lo tanto, no es un virus pasajero que infectó el tumor después de que el tumor ya se había iniciado. Finalmente, el oncogén del antígeno T se expresa en todas las células tumorales y cuando se inhibe ("se inactiva" mediante ARNip ), las células positivas al MCV mueren. Por lo tanto, el virus es necesario para que los tumores positivos al MCV crezcan. Es probable que mutaciones adicionales de la célula huésped actúen en conjunto con el virus integrado para causar realmente el tumor. El carcinoma de células de Merkel está asociado con la exposición a la luz ultravioleta (UV) y a la radiación ionizante, y es probable que estos mutágenos aumenten la tasa de mutación en el virus o en el genoma de las células de Merkel, lo que contribuye al riesgo de cáncer después de la infección. [ cita requerida ]
Las razones por las que el 20% de los carcinomas de células de Merkel son negativos al virus siguen siendo completamente desconocidas, pero se especula que el "carcinoma de células de Merkel" es en realidad dos o más cánceres estrechamente relacionados, de los cuales sólo uno está infectado con MCV. El diagnóstico erróneo de este difícil cáncer también puede explicar algunos de los resultados negativos. Sólo una proporción muy pequeña de personas infectadas con MCV desarrollan el cáncer. En este momento no hay ninguna prueba disponible para detectar la presencia del virus, ni se aconseja a los pacientes que cambien su tratamiento basándose en el conocimiento del estado de infección por MCV. Los pacientes con MCC pueden participar en estudios de investigación, pero es poco probable que estos beneficien directamente a los participantes. [37] Es probable que la reducción del riesgo de exposición a los rayos UV mediante protectores solares reduzca el riesgo de carcinoma de células de Merkel, así como otros cánceres de piel.
Moore ha sugerido que si se confirman sus hallazgos, la información sobre el virus podría conducir a un análisis de sangre o a una vacuna que podría mejorar el tratamiento de la enfermedad o ayudar en la prevención, de forma similar a como la vacuna contra el virus del papiloma humano puede usarse para prevenir el cáncer de cuello uterino . Chang explicó que el estudio del virus puede ayudar a comprender otros cánceres humanos. "Una vez que el virus se integra, podría expresar una oncoproteína o podría inactivar un gen que suprime el crecimiento del tumor . De cualquier manera, los resultados serán interesantes". [38] [39]
Se han informado posibles asociaciones con carcinoma cervical, carcinoma cutáneo de células escamosas, enfermedad de Bowen, carcinoma basocelular de la piel, carcinoma extrapulmonar de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas impulsado por mutación del EGFR. [40] [41] [42] [43] [44] [ citas excesivas ]
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