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TOX

Vía TOX

La proteína TOX del grupo de alta movilidad asociada a la selección de timocitos es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TOX . [5] [6] [7] TOX impulsa el agotamiento de las células T [8] [9] y desempeña un papel en el desarrollo innato de las células linfoides. [10] [11]

Estructura

El gen TOX codifica una proteína que pertenece a una gran superfamilia de proteínas asociadas a la cromatina que comparten un motivo de unión al ADN de aproximadamente 75 aminoácidos , la caja HMG (grupo de alta movilidad) (llamada así por la que se encuentra en el miembro canónico de la familia, la proteína 1 del grupo de alta movilidad). Algunas proteínas de la caja del grupo de alta movilidad (HMG) (por ejemplo, LEF1 ) contienen un único motivo de caja HMG y se unen al ADN de una manera específica de la secuencia, mientras que otros miembros de esta familia (por ejemplo, HMGB1 ) tienen múltiples cajas HMG y se unen al ADN de una manera independiente de la secuencia pero dependiente de la estructura. Si bien TOX tiene un único motivo de caja HMG, [7] se predice que se une al ADN de una manera independiente de la secuencia. [12]

Subfamilia TOX

TOX es un miembro de una pequeña subfamilia de proteínas ( TOX2 , TOX3 y TOX4 ) que comparten secuencias de caja HMG casi idénticas. [12] Se ha identificado que TOX2 desempeña un papel en la diferenciación de las células T auxiliares foliculares . [13] Se cree que TOX2 es una señal descendente de BCL-6 . [13] Se ha identificado que TOX3 es un locus de susceptibilidad al cáncer de mama. [14] [15] TOX se expresa en gran medida en el timo , el sitio de desarrollo de los linfocitos T. [10] Los ratones knockout que carecen de TOX tienen un defecto grave en el desarrollo de ciertos subconjuntos de linfocitos T. [16]

Función

Agotamiento de las células T

TOX es necesario para la persistencia de las células T , pero también impulsa el agotamiento de las células T. [17] [18] [19] Un aumento en la expresión de TOX se caracteriza por un debilitamiento de las funciones efectoras de la célula T citotóxica y la regulación positiva de los receptores inhibidores en las células T citotóxicas. [20] [21] TOX promueve el fenotipo de célula T agotada a través de la remodelación epigenética . [20] [22] PD-1 es un marcador inhibidor en las células T que aumenta cuando TOX no está regulado. [20] [23] [22] Esto permite que las células cancerosas evadan las células T citotóxicas a través de la expresión regulada positivamente de PD-L1 . [24]

Función efectora

Los marcadores de funciones efectoras que disminuyen cuando se sobreexpresa TOX son KLRG1 , TNF e IFN-gamma . [8] La producción de IFN-gamma y TNF-alfa también aumenta cuando se eliminan los genes Tox y Tox2 . [9] La regulación positiva de la función efectora en células que carecen de TOX no siempre se ve y se ha propuesto que la función del receptor inhibidor está separada de la función de las células T citotóxicas CD8+ efectoras. [8] El agotamiento de las células T no ocurre cuando se elimina TOX de las células T CD8+, sino que las células adoptan el estado efector terminal KLRG1+ y experimentan apoptosis o muerte celular programada. [9] Por lo tanto, se propuso que TOX previene esta diferenciación terminal y en su lugar promueve el agotamiento para que la célula T tenga una respuesta ligeramente más sostenida. [9]

Cáncer e infecciones crónicas

En el cáncer o durante una infección viral crónica , el agotamiento de las células T ocurre cuando las células T citotóxicas son estimuladas constantemente. [8] [25] La TOX se regula positivamente en las células T CD8+ de la infección crónica en comparación con la infección aguda. [8] Los pacientes con cáncer suelen tener altos niveles de TOX en sus linfocitos infiltrantes de tumores , [8] y la inmunidad antitumoral aumenta cuando se eliminan Tox y Tox2 . [9] Las células T CAR específicas de tumores deficientes en TOX y TOX2 también tienen una función de célula efectora antitumoral aumentada, así como niveles disminuidos de receptores inhibidores. [8]

Activación

Los factores de transcripción NFAT son esenciales para activar TOX en las células T CD8+, [8] y se ha sugerido que TOX es un objetivo descendente de NFAT. [9] La expresión y función de NR4a (un objetivo de NFAT) y TOX están fuertemente vinculadas con la expresión reducida de NR4a en células T con doble knock out de Tox y la expresión minimizada de Tox en células T con triple knock out de NR4a . [9]

Desarrollo de células T

La TOX es necesaria para la selección positiva en los timocitos en desarrollo . [26] Los ratones knock out de TOX muestran un requerimiento de TOX para el linaje de células T CD4, [26] sin embargo, las células T CD8 positivas simples aún pudieron desarrollarse. [26]

Desarrollo de células linfoides innatas

La TOX es necesaria para el desarrollo de células linfoides innatas . [10] [11] Las células linfoides innatas incluyen células ILC1, ILC2, ILC3 y NK . [26]

La señalización de Notch puede ayudar en el desarrollo de todas las células linfoides innatas, pero en las células deficientes en TOX, los genes diana de Notch se expresan en niveles bajos, por lo que es posible que TOX sea necesario para la activación posterior de estos genes diana de Notch. [10] También se descubrió que TOX se une a Hes1 , un gen diana de Notch, en células renales embrionarias. [10]

Varias poblaciones de ILC3 se reducen en ausencia de TOX, lo que implica el papel de TOX en su desarrollo. [10] En el intestino delgado, las principales poblaciones de ILC3 son normales en células deficientes en TOX, lo que sugiere que el desarrollo de ILC3 intestinal puede ocurrir independientemente de TOX. [10] Algunas poblaciones de ILC3 en el intestino se expanden en ausencia de TOX. [10]

Se ha propuesto que NFIL3 y TOX regulan la transición del progenitor linfoide común al progenitor linfoide innato temprano. [11] En ratones deficientes en NFIL3, la expresión de TOX está regulada a la baja, lo que indica que NFIL3 está afectando directamente la expresión de TOX, que luego actúa en sentido descendente en el desarrollo de las células madre internas. [11] Los ratones deficientes en TOX y los ratones deficientes en NFIL3 carecen de células madre internas maduras y de progenitores de células madre internas. [11]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000041272 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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