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HES1

El factor de transcripción HES1 (hairy y enhancer of split-1) es una proteína codificada por el gen Hes1 y es el homólogo mamífero del gen hairy en Drosophila . [5] [6] HES1 es uno de los siete miembros de la familia de genes Hes (HES1-7). Los genes Hes codifican proteínas nucleares que suprimen la transcripción. [7]

Esta proteína pertenece a la familia de factores de transcripción básicos de hélice-bucle-hélice (bHLH) . Es un represor transcripcional de genes que requieren una proteína bHLH para su transcripción. La proteína tiene un tipo particular de dominio básico que contiene una proteína que interrumpe la hélice y se une a la región promotora de la caja N en lugar de a la caja potenciadora canónica (E-box) . [6] Como miembro de la familia bHLH, es un represor transcripcional que influye en la proliferación y diferenciación celular en la embriogénesis . [7] HES1 regula su propia expresión a través de un bucle de retroalimentación negativa y oscila con una periodicidad de aproximadamente 2 horas. [8]

Estructura

Existen tres dominios conservados en los genes Hes que imparten funciones transcripcionales: el dominio bHLH, el dominio Orange y el motivo WRPW. Los genes Hes se diferencian de otros factores bHLH en que tienen un residuo de prolina en el medio de la región de unión básica al ADN. Se ha propuesto que esta prolina otorga a las proteínas Hes una capacidad única de unión al ADN. Mientras que la mayoría de los factores bHLH se unen a la secuencia de consenso de la caja E (CANNTG) que está presente en la región promotora de los genes diana, los factores Hes se unen de manera más preferencial al sitio de clase C o caja N (CACNAG). [7] El dominio Orange sirve para regular la elección de los socios heterodímeros bHLH . [9] El dominio WRPW C-terminal inhibe la transcripción. [10]

Interacciones

De manera similar a otras proteínas HES, se ha demostrado que Hes1 interactúa con los correpresores codificados por los genes E(spl) similares a la transducina (TLE) y el gen relacionado con Groucho (Grg), ambos homólogos del groucho de Drosophila . [11] Debido a que Groucho en Drosophila inhibe la transcripción al reclutar la histona desacetilasa, es probable que un complejo Hes-Groucho bloquee activamente la transcripción al deshabilitar la cromatina. Las proteínas Hes también heterodimerizan con represores bHLH como Hey1 y Hey2 , un proceso que también bloquea la transcripción. Los factores Hes también heterodimerizan con activadores bHLH como E47, también conocido como Tcfe2a, y Mash1, también conocido como Ascl1 , ambos homólogos mamíferos de los genes proneurales en Drosophila . Los complejos heterodímeros E47-Hes y Mash1-Hes no pueden unirse al ADN y, por lo tanto, reprimen la transcripción. [7] Hes1 también interactúa con TLE2 [12] y Sirtuin 1. [ 13]

HES1 y células madre

La HES1 influye en el mantenimiento de ciertas células madre y células progenitoras . En concreto, influye en el momento de la diferenciación al reprimir los activadores de bHLH y determina el destino celular binario. Se ha demostrado que la HES1 desempeña un papel importante tanto en el sistema nervioso como en el digestivo . Se ha demostrado que la HES1 influye en estos dos sistemas parcialmente a través de la vía de señalización Notch.

Desarrollo neuronal

HES1 se expresa tanto en células neuroepiteliales como en células gliales radiales , ambas células madre neurales. La expresión de Hes1 , junto con la de Hes5 , cubre la mayoría del embrión en desarrollo en el día embrionario 10.5. [14] Después de este punto, la expresión de Hes1 se limita a la zona subventricular . En ratones knock out (KO) de HES1 , Mash1 se regula positivamente de manera compensatoria y la neurogénesis se acelera. De hecho, si se inhibe la expresión de los genes Hes1 , Hes3 y Hes5 , aumenta la expresión de los genes proneurales y, mientras se acelera la neurogénesis, las células madre neurales se agotan prematuramente. Por el contrario, si estos genes HES se sobreexpresan, se inhibe la neurogénesis. [15] Por lo tanto, los genes HES1 solo participan en el mantenimiento, no en la creación, de células madre neurales.

Además, HES1 puede guiar a las células madre neuronales por uno de dos caminos de diferenciación. HES1 puede mantener las células madre neuronales que expresan Pax6 , pero conduce a las células que son Pax6-negativas a un destino de diferenciación de astrocitos . [16] Las modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN también influyen en la capacidad de HES1 para dirigir la diferenciación. La desmetilación de los sitios diana de HES1 en la región promotora de genes específicos de astrocitos acelera la diferenciación de astrocitos. [15] La naturaleza oscilatoria de la expresión de Hes1 también tiene un papel en la determinación del destino de la diferenciación. Las células madre embrionarias con alto contenido de HES1 que recibieron una señal de diferenciación a menudo adoptaron un destino mesodérmico, mientras que las células con bajo contenido de HES1 que recibieron una señal de diferenciación se diferenciaron en células neuronales. Estos resultados se confirmaron mediante PCR cuantitativa que mostró que las células con HES1 alto mostraron altos niveles de expresión de Brachyury y Fgf5 (ambos expresados ​​altamente en tipos de células mesodérmicas) con niveles comparativamente bajos de genes expresados ​​en células neuronales como Nestin . Por el contrario, las células con HES1 bajo mostraron altos niveles de expresión de genes involucrados en la inducción neuronal y bajos niveles de expresión de genes involucrados en la diferenciación mesodérmica. [17] Los niveles cíclicos de HES1 también contribuyen al mantenimiento de las células progenitoras neuronales al regular las oscilaciones de Neurogenin2 (Ngn2) y Dll1. [18] Los niveles de Hes1 fluctúan a diferentes frecuencias en diferentes partes del sistema nervioso central: HES1 se expresa continuamente a altos niveles en los límites, pero fluctúa en los compartimentos. Esto sugiere que los niveles alternos de HES1 pueden provocar diferencias en las características entre los elementos anatómicos del sistema nervioso central. [7]

Interacciones con la vía Notch

HES1 también desempeña un papel importante en la vía de señalización de Notch . [19] En ausencia de señalización de Notch, RBPJ inhibe la expresión de HES1. Sin embargo, después de que las señales de Notch se han procesado dentro de la célula, la membrana plasmática libera el dominio intracelular de Notch, que se mueve al núcleo donde se asocia con RBPJ. La unión provoca un cambio conformacional que lleva a los correpresores a disociarse y permite que los coactivadores se unan. El nuevo complejo activador luego impulsa la expresión de HES1. La señalización de Notch activa la expresión de HES1. Se ha demostrado que HES1 se dirige al menos a los ligandos de Notch: Dll1 , Jagged1 (Jag1) y Neurogenin-2. [15] , [17] Se ha demostrado que Dll1 , al igual que con otros ligandos de Notch, induce la diferenciación neuronal, y la unión de HES1 de Dll1 bloquea la diferenciación neuronal y conduce al mantenimiento de las células madre neuronales y las células progenitoras neuronales. [20] La señalización de Notch también ocurre en las células de las criptas intestinales . La hiperactivación de Notch provoca una reducción en el número de tipos de células secretoras (es decir, células caliciformes , células enteroendocrinas y células de Paneth ). La eliminación de la vía Notch mediante la eliminación del controlador de expresión de Notch, Rbpsuh , provoca la producción de casi solo células caliciformes. [21]

Sistema digestivo

Se ha demostrado que HES1 influye en la decisión de diferenciación de las células en el tracto gastrointestinal. En las células progenitoras pancreáticas , la expresión de HES1 inhibe la expresión de Ptf1a , que controla la diferenciación de células exocrinas, y Ngn3 , que impulsa la diferenciación de tipos de células endocrinas que formarán los islotes de Langerhans . [7] La ​​ausencia de Hes1 en el intestino en desarrollo de ratones promueve el aumento de Math1 (una proteína necesaria para la producción de tipos de células secretoras intestinales), lo que conduce a un aumento de células caliciformes, enteroendocrinas y de Paneth. Cuando se elimina Hes1 en ratones y peces cebra, se producen células caliciformes y células enteroendocrinas excedentes mientras que se producen pocos enterocitos. [7] , [21] Las células progenitoras del hígado se diferencian en dos tipos de células diferentes: hepatocitos y células epiteliales biliares . Cuando la expresión de Hes1 es baja, los hepatocitos se forman normalmente, pero los conductos biliares están completamente ausentes. [22] Este fenotipo se asemeja al síndrome de Alagille , una característica distintiva del cual son las mutaciones en Jagged1 . Por lo tanto, las interacciones Hes-Notch también desempeñan un papel en el desarrollo de los órganos digestivos.

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .