Los factores neurotróficos ( NTF ) son una familia de biomoléculas , casi todas péptidos o proteínas pequeñas , que apoyan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de las neuronas en desarrollo y maduras. [1] [2] [3] La mayoría de los NTF ejercen sus efectos tróficos en las neuronas mediante la señalización a través de las tirosina quinasas , [2] generalmente un receptor de tirosina quinasa . En el sistema nervioso maduro, promueven la supervivencia neuronal, inducen plasticidad sináptica y modulan la formación de memorias a largo plazo. [2] Los factores neurotróficos también promueven el crecimiento y desarrollo inicial de las neuronas en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico , y son capaces de regenerar neuronas dañadas en tubos de ensayo y modelos animales. [1] [4] Algunos factores neurotróficos también son liberados por el tejido diana para guiar el crecimiento de los axones en desarrollo . La mayoría de los factores neurotróficos pertenecen a una de tres familias: (1) neurotrofinas , (2) ligandos de la familia de factores neurotróficos derivados de la línea celular glial (GFL) y (3) citocinas neuropoyéticas. [4] Cada familia tiene sus propios mecanismos de señalización celular distintos , aunque las respuestas celulares provocadas a menudo se superponen. [4]
En la actualidad, se están estudiando intensamente los factores neurotróficos para su uso en conductos nerviosos bioartificiales porque son necesarios in vivo para dirigir el crecimiento y la regeneración de los axones. En los estudios, los factores neurotróficos se utilizan normalmente junto con otras técnicas, como señales biológicas y físicas creadas mediante la adición de células y topografías específicas. Los factores neurotróficos pueden o no estar inmovilizados en la estructura del andamiaje, aunque se prefiere la inmovilización porque permite la creación de gradientes permanentes y controlables. En algunos casos, como en los sistemas de administración de fármacos neuronales , se inmovilizan de forma flexible de modo que se puedan liberar de forma selectiva en momentos específicos y en cantidades específicas. [ cita médica necesaria ]
Aunque se está descubriendo más información sobre los factores neurotróficos, su clasificación se basa en diferentes mecanismos celulares y se agrupan en tres familias principales: las neurotrofinas , la familia CNTF y la familia GDNF . [2] [5] [6]
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es estructuralmente similar al NGF , NT-3 y NT-4 /5, [7] y comparte el receptor TrkB con NT-4. [8] El sistema factor neurotrófico derivado del cerebro/TrkB promueve la supervivencia de los timocitos , como se estudió en el timo de ratones. [8] Otros experimentos sugieren que el BDNF es más importante y necesario para la supervivencia neuronal que otros factores. [5] Sin embargo, este mecanismo compensatorio aún no se conoce. Específicamente, el BDNF promueve la supervivencia de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal . [7] Incluso cuando se une a un TrkB truncado, el BDNF aún muestra funciones de crecimiento y desarrollo. [7] Sin BDNF (homocigoto (-/-)), los ratones no sobreviven más allá de las tres semanas. [7]
Incluyendo el desarrollo, el BDNF tiene importantes funciones reguladoras en el desarrollo de la corteza visual , mejorando la neurogénesis y el aprendizaje y la memoria. [7] Específicamente, el BDNF actúa dentro del hipocampo . Los estudios han demostrado que el tratamiento con corticosterona y la adrenalectomía reducen o regulan positivamente la expresión de BDNF en el hipocampo. [9] De manera consistente entre los estudios en humanos y animales, los niveles de BDNF disminuyen en aquellos con depresión mayor no tratada . [9] Sin embargo, la correlación entre los niveles de BDNF y la depresión es controvertida. [9] [10]
El factor de crecimiento nervioso (NGF) utiliza el receptor de alta afinidad TrkA [11] [8] para promover la mielinización [11] y la diferenciación de las neuronas. [12] Los estudios han demostrado que la desregulación del NGF causa hiperalgesia y dolor. [8] [12] La producción de NGF está altamente correlacionada con el grado de inflamación . Aunque está claro que la administración exógena de NGF ayuda a disminuir la inflamación tisular, los mecanismos moleculares aún se desconocen. [12] Además, los niveles de NGF en sangre aumentan en momentos de estrés, durante enfermedades inmunológicas y con asma o artritis , entre otras afecciones. [8] [12]
Mientras que los factores neurotróficos dentro de la familia de las neurotrofinas comúnmente tienen un receptor de proteína tirosina quinasa (Trk), la neurotrofina-3 (NT-3) tiene el receptor único, TrkC . [8] De hecho, el descubrimiento de los diferentes receptores ayudó a diferenciar la comprensión y clasificación de los científicos de NT-3. [13] NT-3 comparte propiedades similares con otros miembros de esta clase, y se sabe que es importante en la supervivencia neuronal. [13] La proteína NT-3 se encuentra dentro del timo , el bazo y el epitelio intestinal , pero aún se desconoce su papel en la función de cada órgano. [8]
La familia CNTF de factores neurotróficos incluye el factor neurotrófico ciliar (CNTF), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la interleucina-6 (IL-6), la prolactina , la hormona del crecimiento , la leptina , los interferones (es decir, interferón-α, -β y -γ ) y la oncostatina M. [ 2]
El factor neurotrófico ciliar afecta a las neuronas motoras embrionarias , las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y las neuronas ciliares del hipocampo. [14] Está estructuralmente relacionado con el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la interleucina 6 (IL-6) y la oncostatina M (OSM). [15] El CNTF previene la degeneración de las neuronas motoras en ratas y ratones, lo que aumenta el tiempo de supervivencia y la función motora de los ratones. Estos resultados sugieren que el CNTF exógeno podría usarse como tratamiento terapéutico para las enfermedades degenerativas de las neuronas motoras humanas . [16] También tiene características inesperadas similares a la leptina, ya que causa pérdida de peso. [14]
La familia de ligandos GDNF incluye el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF), la artemina , la neurturina y la persefina . [2]
El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) se detectó originalmente como promotor de supervivencia derivado de una célula de glioma . Estudios posteriores determinaron que el GDNF utiliza un receptor de tirosina quinasa y un correceptor de unión a ligando de alta afinidad GFRα . [17] El GDNF tiene una afinidad especialmente fuerte por las neuronas dopaminérgicas (DA) . [5] Específicamente, los estudios han demostrado que el GDNF desempeña un papel protector contra las toxinas MPTP para las neuronas DA. También se ha detectado en neuronas motoras de ratas embrionarias y se sugiere que ayuda al desarrollo y reduce la axotomía . [5]
Las efrinas son una familia de factores neurotróficos que envían señales a través de los receptores eph , una clase de receptores de tirosina quinasas ; [2] la familia de las efrinas incluye las efrinas A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , B1 , B2 y B3 .
Las familias de factores neurotróficos EGF y TGF están compuestas por el factor de crecimiento epidérmico , las neuregulinas , el factor de crecimiento transformante alfa (TGFα) y el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ). [2] Se comunican a través de las tirosina quinasas receptoras y las serina/treonina proteína quinasas . [2]
Varias otras biomoléculas que se han identificado como factores neurotróficos incluyen: factor de maduración de la glía , insulina , factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-3 ( IL-3), interleucina-5 (IL-5), interleucina-8 (IL-8), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y neurotactina . [2]
Los factores neurotróficos son moléculas que mejoran el crecimiento y el potencial de supervivencia de las neuronas. Desempeñan papeles importantes tanto en el desarrollo, donde pueden actuar como señales de orientación para las neuronas en desarrollo, como en el sistema nervioso maduro, donde están involucrados en la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la formación de recuerdos duraderos.
factores neurotróficos son polipéptidos o proteínas pequeñas que favorecen el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. Producen sus efectos mediante la activación de las tirosina quinasas.
Como se analizará a continuación, el ejercicio estimula la expresión de varios factores neurotróficos (NTF).